Studie zu Azacitidin in Kombination mit Pembrolizumab bei Patienten mit rezidivierter/refraktärer akuter myeloischer Leukämie (AML) und bei neu diagnostizierten älteren (≥65 Jahre) AML-Patienten

Einschlusskriterien:

Kohorte #1

1. Eine histologisch oder zytologisch bestätigte rezidivierende oder refraktäre AML (d. h. ≥5 % Blasten durch manuelle Differenzierung bei Knochenmarkaspirat/Biopsie/Durchflusszytometrie), ausgenommen akute Promyelozytenleukämie (APL; FAB M3; t(15;17))
2. Bereit und in der Lage sein, eine schriftliche Einverständniserklärung/Zustimmung für die Studie abzugeben.
3. Am Tag der Unterzeichnung der Einverständniserklärung > 18 Jahre alt sein.

4. Aufgrund von Komorbiditäten oder anderen krankheits- oder behandlungsbedingten Faktoren kein geeigneter Kandidat für eine intensive Salvage-Chemotherapie sein.

   HINWEIS: Patienten, die zuvor entweder wegen myelodysplastischem Syndrom (MDS), myeloproliferativer Neoplasie (MPN) oder AML mit hypomethylierenden Wirkstoffen behandelt wurden, kommen in Frage, wenn sie in der Vergangenheit (PR oder CR) auf hypomethylierende Wirkstoffe ansprachen und während der Behandlung keine Fortschritte machten Therapie mit Hypomethylierungsmitteln.

   HINWEIS: Probanden, die zuvor eine allogene Stammzelltransplantation (alloHSCT) hatten, sind förderfähig, solange sie mindestens 3 Monate nach der allogenen HSCT waren und für mindestens 3 Wochen (> 21 Tage) keine Immunsuppression mehr hatten und keine Beweise vorliegen der aktiven Graft-versus-Host-Disease (GVHD). Probanden mit vorheriger alloHSCT sind während der Sicherheits-Einlaufphase NICHT zur Einschreibung berechtigt.

5. Nachweis einer angemessenen Organfunktion gemäß Tabelle 1, alle Screening-Labore sollten innerhalb von 14 Tagen nach Behandlungsbeginn durchgeführt werden.
6. ECOG-Leistungsstatus ≤ 2.
7. Eine voraussichtliche Lebenserwartung von mindestens 12 Wochen.
8. Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter sollten innerhalb von 72 Stunden vor Erhalt der ersten Dosis der Studienmedikation eine negative Urin- oder Serumschwangerschaft haben. Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serum-Schwangerschaftstest erforderlich.

9. Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter (Abschnitt 5.8.2) müssen bereit sein, für den Verlauf der Studie bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienmedikation eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden, wie in Abschnitt 5.8.2 – Empfängnisverhütung beschrieben.

   Hinweis: Abstinenz ist akzeptabel, wenn dies der übliche Lebensstil und die bevorzugte Verhütung für das Subjekt ist.

10. Männliche Probanden im gebärfähigen Alter (Abschnitt 5.8.2) müssen zustimmen, eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden, wie in Abschnitt 5.8.2 beschrieben. Empfängnisverhütung, beginnend mit der ersten Dosis der Studientherapie bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studientherapie.

    Hinweis: Abstinenz ist akzeptabel, wenn dies der übliche Lebensstil und die bevorzugte Verhütung für das Subjekt ist.

11. Wie vom einschreibenden Arzt oder Protokollbeauftragten bestimmt, Fähigkeit des Patienten, die Studienverfahren für die gesamte Dauer der Studie zu verstehen und einzuhalten.

Kohorte #2

1. Eine histologisch und zytologisch bestätigte neu diagnostizierte AML (d. h. ≥ 20 % Blasten durch manuelle Differenzierung bei Knochenmarkpunktion/Biopsie und/oder im peripheren Blut), ausgenommen akute Promyelozytenleukämie (APL; FAB M3, t (15;17))
2. Bereit und in der Lage sein, eine schriftliche Einverständniserklärung/Zustimmung für die Studie abzugeben.
3. Am Tag der Unterzeichnung der Einverständniserklärung ≥ 65 Jahre alt sein.

4. KEINE vorherige Behandlung für AML mit Ausnahme von Hydroxyharnstoff/Leukapherese erhalten haben.

   HINWEIS: Die Probanden wurden möglicherweise wegen einer vorbestehenden myeloischen Erkrankung wie dem myelodysplastischen Syndrom oder myeloproliferativen Neoplasmen behandelt, ausgenommen hypomethylierende Wirkstoffe.

5. Nachweis einer angemessenen Organfunktion gemäß Tabelle 1, alle Screening-Labore sollten innerhalb von 14 Tagen nach Behandlungsbeginn durchgeführt werden.
6. ECOG-Leistungsstatus ≤ 2.
7. Eine voraussichtliche Lebenserwartung von mindestens 12 Wochen.
8. Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter sollten innerhalb von 72 Stunden vor Erhalt der ersten Dosis der Studienmedikation eine negative Urin- oder Serumschwangerschaft haben. Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serum-Schwangerschaftstest erforderlich.

9. Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter (Abschnitt 5.8.2) müssen bereit sein, für den Verlauf der Studie bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienmedikation eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden, wie in Abschnitt 5.8.2 – Empfängnisverhütung beschrieben.

   Hinweis: Abstinenz ist akzeptabel, wenn dies der übliche Lebensstil und die bevorzugte Verhütung für das Subjekt ist.

10. Männliche Probanden im gebärfähigen Alter (Abschnitt 5.8.2) müssen zustimmen, eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden, wie in Abschnitt 5.8.2 beschrieben. Empfängnisverhütung, beginnend mit der ersten Dosis der Studientherapie bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studientherapie.

    Hinweis: Abstinenz ist akzeptabel, wenn dies der übliche Lebensstil und die bevorzugte Verhütung für das Subjekt ist.

11. Wie vom einschreibenden Arzt oder Protokollbeauftragten bestimmt, Fähigkeit des Patienten, die Studienverfahren für die gesamte Dauer der Studie zu verstehen und einzuhalten.

Angemessene Organfunktions-Laborwerte

Anzahl der weißen Blutkörperchen (WBC) < 30.000 /μl

Serum-Kreatinin ODER Gemessene oder berechnete Kreatinin-Clearance (GFR kann auch anstelle von Kreatinin oder CrCl verwendet werden) ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) ODER ≥ 60 ml/min für Patienten mit Kreatininspiegeln > 1,5 x institutionelle ULN Serum-Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN* AST (SGOT) und ALT (SGPT) ≤ 3 x ULN Albumin > 2,5 mg/dL International Normalized Ratio (INR) oder Prothrombinzeit (PT) Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ≤ 1,5 x ULN, es sei denn, der Patient ist Antikoagulanzientherapie erhalten, solange PT oder PTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Anwendung von Antikoagulanzien liegen

≤1,5 x ULN, es sei denn, der Patient erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange PT oder PTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung von Antikoagulanzien liegt

Ausschlusskriterien:

Kohorte #1

1. Ist derzeit an einer Studie beteiligt und erhält eine Studientherapie oder hat an einer Studie mit einem Prüfpräparat teilgenommen und eine Studientherapie erhalten oder ein Prüfgerät innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Behandlungsdosis verwendet.

   HINWEIS: Patienten, die im Rahmen einer klinischen Studie mit allogener Stammzelltransplantation (alloHSCT) behandelt wurden, sind teilnahmeberechtigt, wenn sie mindestens 3 Monate nach allogener HCT und mindestens 3 Wochen (> 21 Tage) von jeglicher Immunsuppression entfernt sind und keine haben Nachweis einer aktiven GVHD (physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz ist erlaubt). Probanden mit vorheriger alloHSCT sind während der Sicherheitseinlaufphase nicht zur Einschreibung berechtigt.

2. Hat eine Diagnose von Immunschwäche oder erhält eine systemische Steroidtherapie oder eine andere Form der immunsuppressiven Therapie innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
3. Hat eine bekannte Vorgeschichte von aktiver TB (Bacillus Tuberculosis)
4. Überempfindlichkeit gegen Pembrolizumab oder einen der sonstigen Bestandteile.
5. Hatte einen vorherigen monoklonalen Anti-Krebs-Antikörper (mAb) innerhalb von 4 Wochen vor Studientag 1 oder wer hat sich nicht erholt (d. h. ≤ Grad 1 oder zu Studienbeginn) von unerwünschten Ereignissen aufgrund von Wirkstoffen, die mehr als 4 Wochen zuvor verabreicht wurden.

6. Hatte eine vorherige Chemotherapie, zielgerichtete niedermolekulare Therapie oder Strahlentherapie innerhalb von 2 Wochen oder Wachstumsfaktoren innerhalb von 1 Woche vor Studientag 1 oder wer hat sich nicht von unerwünschten Ereignissen erholt (d. h. ≤ Grad 1 oder zu Studienbeginn) aufgrund einer zuvor verabreichten Agent.

   • Hinweis: Patienten mit einer Neuropathie ≤ Grad 2 bilden eine Ausnahme von diesem Kriterium und können sich für die Studie qualifizieren.
   • Hinweis: Wenn der Proband eine größere Operation erhalten hat, muss er sich vor Beginn der Therapie angemessen von der Toxizität und/oder den Komplikationen des Eingriffs erholt haben.
7. Hat eine bekannte zusätzliche Malignität, die fortschreitet oder eine aktive Behandlung erfordert. Ausnahmen sind Basalzellkarzinome der Haut oder Plattenepithelkarzinome der Haut, die potenziell kurativ therapiert wurden, oder In-situ-Zervixkarzinome.
8. Hat eine bekannte aktive Leukämie des Zentralnervensystems (ZNS). Patienten mit zuvor behandelter ZNS-Leukämie können teilnehmen, vorausgesetzt, sie haben eine dokumentierte Abheilung der ZNS-Leukämie und werden nicht aktiv mit einer intrathekalen Chemotherapie behandelt.
9. Hat eine aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Arzneimitteln). Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) wird nicht als Form der systemischen Behandlung angesehen. Patienten, die eine intermittierende Anwendung von Bronchodilatatoren oder lokalen Steroidinjektionen benötigen, werden nicht von der Studie ausgeschlossen.
10. Hat eine bekannte Vorgeschichte oder Anzeichen einer aktiven, nicht infektiösen Pneumonitis.
11. Hat eine aktive unkontrollierte Infektion, die eine systemische Therapie erfordert (Viren, Bakterien oder Pilze). Patienten mit einer Infektion, die aktiv behandelt und mit Antibiotika kontrolliert werden, sind geeignet.
12. Hat eine Anzahl weißer Blutkörperchen > 30 x 109/l. HINWEIS: Leukapherese und Hydroxyharnstoff dürfen dieses Kriterium erfüllen und sollten ≥ 12 Stunden vor Beginn der Behandlung in der Studie abgesetzt werden.
13. Hat eine Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie, die die Ergebnisse der Studie verfälschen, die Teilnahme des Probanden für die gesamte Dauer der Studie beeinträchtigen oder nicht im besten Interesse des Probanden an der Teilnahme liegen könnten, nach Meinung des behandelnden Untersuchers.
14. Hat bekannte psychiatrische oder Drogenmissbrauchsstörungen, die die Zusammenarbeit mit den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden.
15. Schwanger ist oder stillt oder erwartet, innerhalb der voraussichtlichen Dauer der Studie schwanger zu werden oder Kinder zu zeugen, beginnend mit dem Vorscreening oder Screening-Besuch bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung.
16. Hat eine vorherige Therapie mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1- oder Anti-PD-L2-Mittel erhalten.
17. Hat eine bekannte Vorgeschichte von Human Immunodeficiency Virus (HIV) (HIV 1/2 Antikörper).
18. Hat eine bekannte aktive Hepatitis B (z. B. HBsAg-reaktiv) oder Hepatitis C (z. B. HCV-RNA [qualitativ] wird nachgewiesen).
19. Hat innerhalb von 30 Tagen vor dem geplanten Beginn der Studientherapie einen Lebendimpfstoff erhalten. Hinweis: Saisonale Grippeimpfstoffe zur Injektion sind im Allgemeinen inaktivierte Grippeimpfstoffe und sind erlaubt; jedoch sind intranasale Grippeimpfstoffe (z. B. Flu-Mist®) attenuierte Lebendimpfstoffe und nicht erlaubt.

Kohorte #2

1. Hat eine Behandlung mit einem hypomethylierenden Mittel für eine vorbestehende myeloische Erkrankung wie das myelodysplastische Syndrom (MDS) oder das myeloproliferative Neoplasma (MPN) erhalten.
2. Ist derzeit an einer Studie beteiligt und erhält eine Studientherapie oder hat an einer Studie mit einem Prüfpräparat teilgenommen und eine Studientherapie erhalten oder ein Prüfgerät innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Behandlungsdosis für eine vorbestehende myeloische Erkrankung wie MDS oder MPN verwendet.
3. Aufgrund von Komorbiditäten oder anderen Faktoren nicht für eine Behandlung mit einem Standard-Cytarabin und Anthracyclin oder einer ähnlichen intensiven Induktionschemotherapie in Frage kommt oder nicht bereit ist, eine intensive Induktionstherapie zu erhalten.
4. Hat eine Diagnose von Immunschwäche oder erhält eine systemische Steroidtherapie oder eine andere Form der immunsuppressiven Therapie innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
5. Hat eine bekannte Vorgeschichte von aktiver TB (Bacillus Tuberculosis)
6. Überempfindlichkeit gegen Pembrolizumab oder einen der sonstigen Bestandteile.
7. Hatte einen vorherigen monoklonalen Anti-Krebs-Antikörper (mAb) innerhalb von 4 Wochen vor Studientag 1 oder wer hat sich nicht erholt (d. h. ≤ Grad 1 oder zu Studienbeginn) von unerwünschten Ereignissen aufgrund von Wirkstoffen, die mehr als 4 Wochen zuvor verabreicht wurden.

8. Hatte eine vorherige Chemotherapie, zielgerichtete niedermolekulare Therapie oder Strahlentherapie innerhalb von 2 Wochen oder Wachstumsfaktoren innerhalb von 1 Woche vor Studientag 1 oder wer hat sich nicht von unerwünschten Ereignissen erholt (d. h. ≤ Grad 1 oder zu Studienbeginn) aufgrund einer zuvor verabreichten Agent.

   • Hinweis: Patienten mit einer Neuropathie ≤ Grad 2 bilden eine Ausnahme von diesem Kriterium und können sich für die Studie qualifizieren.
   • Hinweis: Wenn der Proband eine größere Operation erhalten hat, muss er sich vor Beginn der Therapie angemessen von der Toxizität und/oder den Komplikationen des Eingriffs erholt haben.
9. Hat eine bekannte zusätzliche Malignität, die fortschreitet oder eine aktive Behandlung erfordert. Ausnahmen sind Basalzellkarzinome der Haut oder Plattenepithelkarzinome der Haut, die potenziell kurativ therapiert wurden, oder In-situ-Zervixkarzinome.
10. Hat eine bekannte aktive Leukämie des Zentralnervensystems (ZNS). Patienten mit zuvor behandelter ZNS-Leukämie können teilnehmen, vorausgesetzt, sie haben eine dokumentierte Abheilung der ZNS-Leukämie und werden nicht aktiv mit einer intrathekalen Chemotherapie behandelt.
11. Hat eine aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Arzneimitteln). Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) wird nicht als Form der systemischen Behandlung angesehen. Patienten, die eine intermittierende Anwendung von Bronchodilatatoren oder lokalen Steroidinjektionen benötigen, werden nicht von der Studie ausgeschlossen.
12. Hat eine bekannte Vorgeschichte oder Anzeichen einer aktiven, nicht infektiösen Pneumonitis.
13. Hat eine aktive unkontrollierte Infektion, die eine systemische Therapie erfordert (Viren, Bakterien oder Pilze). Patienten mit einer Infektion, die aktiv behandelt und mit Antibiotika kontrolliert werden, sind geeignet.
14. Hat eine Anzahl weißer Blutkörperchen > 30 x 109/l. HINWEIS: Leukapherese und Hydroxyharnstoff dürfen dieses Kriterium erfüllen und sollten ≥ 12 Stunden vor Beginn der Behandlung in der Studie abgebrochen werden.
15. Hat eine Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie, die die Ergebnisse der Studie verfälschen, die Teilnahme des Probanden für die gesamte Dauer der Studie beeinträchtigen oder nicht im besten Interesse des Probanden an der Teilnahme liegen könnten, nach Meinung des behandelnden Untersuchers.
16. Hat bekannte psychiatrische oder Drogenmissbrauchsstörungen, die die Zusammenarbeit mit den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden.
17. Schwanger ist oder stillt oder erwartet, innerhalb der voraussichtlichen Dauer der Studie schwanger zu werden oder Kinder zu zeugen, beginnend mit dem Vorscreening oder Screening-Besuch bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung.
18. Hat eine vorherige Therapie mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1- oder Anti-PD-L2-Mittel erhalten.
19. Hat eine bekannte Vorgeschichte von Human Immunodeficiency Virus (HIV) (HIV 1/2 Antikörper).
20. Hat eine bekannte aktive Hepatitis B (z. B. HBsAg-reaktiv) oder Hepatitis C (z. B. HCV-RNA [qualitativ] wird nachgewiesen).
21. Hat innerhalb von 30 Tagen vor dem geplanten Beginn der Studientherapie einen Lebendimpfstoff erhalten.