Undersøgelse af azacitidin i kombination med Pembrolizumab hos patienter med recidiverende/refraktær akut myeloid leukæmi (AML) og hos nydiagnosticerede ældre (≥65 år) AML-patienter

Inklusionskriterier:

Kohorte #1

1. Har histologisk eller cytologisk bekræftet recidiverende eller refraktær AML (dvs. ≥5 % blaster ved manuel differential på knoglemarvsaspirat/biopsi/flowcytometri), ekskl. akut promyelocytisk leukæmi (APL; FAB M3; t(15;17))
2. Være villig og i stand til at give skriftligt informeret samtykke/samtykke til forsøget.
3. Være > 18 år på dagen for underskrivelse af informeret samtykke.

4. Ikke egnet kandidat til intensiv redningskemoterapi på grund af følgesygdomme eller andre sygdoms- eller behandlingsrelaterede faktorer.

   BEMÆRK: Forsøgspersoner, der har modtaget tidligere behandling med hypomethylerende midler enten for myelodysplastisk syndrom (MDS), myeloproliferativ neoplasma (MPN) eller AML, vil være kvalificerede, hvis de tidligere har opnået respons på hypomethylerende midler (PR eller CR) og ikke udviklede sig, mens de fik behandling med hypomethylerende midler.

   BEMÆRK: Forsøgspersoner, der har haft tidligere allogen stamcelletransplantation (alloHSCT) vil være berettiget, så længe de har været mindst 3 måneder efter allogen HSCT og er ude af al immunsuppression i mindst 3 uger (>21 dage) og ikke har nogen beviser af aktiv graft versus værtssygdom (GVHD). Emner med tidligere alloHSCT vil IKKE være berettiget til tilmelding under sikkerhedskørslens fase.

5. Demonstrer tilstrækkelig organfunktion som defineret i tabel 1, alle screeningslaboratorier skal udføres inden for 14 dage efter behandlingsstart.
6. ECOG-ydeevnestatus ≤ 2.
7. En forventet levetid på mindst 12 uger.
8. Kvinde i den fødedygtige alder bør have en negativ urin- eller serumgraviditet inden for 72 timer før modtagelse af den første dosis af undersøgelsesmedicin. Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekræftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være påkrævet.

9. Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder (afsnit 5.8.2) skal være villige til at bruge en passende præventionsmetode som beskrevet i afsnit 5.8.2 - Prævention, i løbet af undersøgelsen gennem 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesmedicin.

   Bemærk: Afholdenhed er acceptabelt, hvis dette er den sædvanlige livsstil og foretrukne prævention for forsøgspersonen.

10. Mandlige forsøgspersoner i den fødedygtige alder (afsnit 5.8.2) skal acceptere at bruge en passende præventionsmetode som beskrevet i afsnit 5.8.2- Prævention, startende med den første dosis af undersøgelsesterapi til 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesterapi.

    Bemærk: Afholdenhed er acceptabelt, hvis dette er den sædvanlige livsstil og foretrukne prævention for forsøgspersonen.

11. Som bestemt af den tilmeldte læge eller den udpegede protokol, patientens evne til at forstå og overholde undersøgelsesprocedurer i hele undersøgelsens længde.

Kohorte #2

1. Har histologisk og cytologisk bekræftet nydiagnosticeret AML (dvs. ≥ 20 % blaster ved manuel differential på knoglemarvsaspirat/biopsi og/eller i perifert blod), ekskl. akut promyelocytisk leukæmi (APL; FAB M3, t (15;17))
2. Være villig og i stand til at give skriftligt informeret samtykke/samtykke til forsøget.
3. Være ≥65 år på dagen for underskrivelse af informeret samtykke.

4. INGEN tidligere behandling for AML med undtagelse af hydroxyurinstof/leukaferese.

   BEMÆRK: Forsøgspersoner kan være blevet behandlet for allerede eksisterende myeloid lidelse, såsom myelodysplastisk syndrom eller myeloproliferativ neoplasma, ekskl. hypomethylerende midler.

5. Demonstrer tilstrækkelig organfunktion som defineret i tabel 1, alle screeningslaboratorier skal udføres inden for 14 dage efter behandlingsstart.
6. ECOG-ydeevnestatus ≤ 2.
7. En forventet levetid på mindst 12 uger.
8. Kvinde i den fødedygtige alder bør have en negativ urin- eller serumgraviditet inden for 72 timer før modtagelse af den første dosis af undersøgelsesmedicin. Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekræftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være påkrævet.

9. Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder (afsnit 5.8.2) skal være villige til at bruge en passende præventionsmetode som beskrevet i afsnit 5.8.2 - Prævention, i løbet af undersøgelsen gennem 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesmedicin.

   Bemærk: Afholdenhed er acceptabelt, hvis dette er den sædvanlige livsstil og foretrukne prævention for forsøgspersonen.

10. Mandlige forsøgspersoner i den fødedygtige alder (afsnit 5.8.2) skal acceptere at bruge en passende præventionsmetode som beskrevet i afsnit 5.8.2- Prævention, startende med den første dosis af undersøgelsesterapi til 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesterapi.

    Bemærk: Afholdenhed er acceptabelt, hvis dette er den sædvanlige livsstil og foretrukne prævention for forsøgspersonen.

11. Som bestemt af den tilmeldte læge eller den udpegede protokol, patientens evne til at forstå og overholde undersøgelsesprocedurer i hele undersøgelsens længde.

Tilstrækkelige laboratorieværdier for organfunktioner

Antal hvide blodlegemer (WBC) <30.000 /mcL

Serumkreatinin ELLER Målt eller beregnet kreatininclearance (GFR kan også bruges i stedet for kreatinin eller CrCl) ≤1,5 ​​X øvre normalgrænse (ULN) ELLER ≥60 ml/min for forsøgsperson med kreatininniveauer > 1,5 X institutionel ULN Total bilirubin i serum ≤ 1,5 X ULN* AST (SGOT) og ALT (SGPT) ≤ 3 X ULN Albumin >2,5 mg/dL International Normalized Ratio (INR) eller Prothrombin Time (PT) Aktiveret Partiel Thromboplastin Time (aPTT) ≤1,5 ​​X ULN, medmindre patienten er modtager antikoagulantbehandling, så længe PT eller PTT er inden for det terapeutiske område af den tilsigtede brug af antikoagulantia

≤1,5 X ULN, medmindre forsøgspersonen får antikoagulantbehandling, så længe PT eller PTT er inden for det terapeutiske område af den tilsigtede brug af antikoagulantia

Ekskluderingskriterier:

Kohorte #1

1. Deltager i øjeblikket og modtager undersøgelsesterapi eller har deltaget i en undersøgelse af et forsøgsmiddel og har modtaget undersøgelsesterapi eller brugt et forsøgsudstyr inden for 4 uger efter den første dosis af behandlingen.

   BEMÆRK: Forsøgspersoner, der blev behandlet på et klinisk studie af allogen stamcelletransplantation (alloHSCT), vil være berettiget, hvis de er mindst 3 måneder efter allogen HCT og er mindst 3 uger (>21 dage) fri fra al immunsuppression og ikke har nogen tegn på aktiv GVHD (fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens er tilladt). Emner med tidligere alloHSCT vil ikke være berettiget til tilmelding under sikkerhedskørslens fase.

2. Har en diagnose af immundefekt eller modtager systemisk steroidbehandling eller enhver anden form for immunsuppressiv terapi inden for 7 dage før den første dosis af forsøgsbehandling.
3. Har en kendt historie med aktiv TB (Bacillus Tuberculosis)
4. Overfølsomhed over for pembrolizumab eller et eller flere af dets hjælpestoffer.
5. Har tidligere haft et monoklonalt anti-cancer antistof (mAb) inden for 4 uger før undersøgelsesdag 1, eller som ikke er kommet sig (dvs. ≤ grad 1 eller ved baseline) fra bivirkninger på grund af midler administreret mere end 4 uger tidligere.

6. Har tidligere haft kemoterapi, målrettet terapi med små molekyler eller strålebehandling inden for 2 uger eller vækstfaktorer inden for 1 uge før undersøgelsesdag 1, eller som ikke er kommet sig (dvs. ≤ grad 1 eller ved baseline) fra bivirkninger på grund af en tidligere administreret agent.

   • Bemærk: Forsøgspersoner med ≤ grad 2 neuropati er en undtagelse fra dette kriterium og kan kvalificere sig til undersøgelsen.
   • Bemærk: Hvis forsøgspersonen har gennemgået en større operation, skal de have restitueret sig tilstrækkeligt efter toksiciteten og/eller komplikationerne fra interventionen, før behandlingen påbegyndes.
7. Har en kendt yderligere malignitet, der skrider frem eller kræver aktiv behandling. Undtagelser omfatter basalcellekarcinom i huden eller pladecellecarcinom i huden, der har gennemgået potentielt helbredende behandling eller in situ livmoderhalskræft.
8. Har kendt aktiv leukæmi i centralnervesystemet (CNS). Personer med tidligere behandlet CNS leukæmi kan deltage, forudsat at de har dokumenteret clearance af CNS leukæmi og ikke aktivt behandles med intratekal kemoterapi.
9. Har aktiv autoimmun sygdom, som har krævet systemisk behandling inden for de seneste 2 år (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler). Substitutionsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens osv.) betragtes ikke som en form for systemisk behandling. Forsøgspersoner, der kræver intermitterende brug af bronkodilatatorer eller lokale steroidinjektioner, vil ikke blive udelukket fra undersøgelsen.
10. Har kendt historie med eller tegn på aktiv, ikke-infektiøs pneumonitis.
11. Har en aktiv ukontrolleret infektion, der kræver systemisk terapi (viral, bakteriel eller svampe). Patienter med infektion under aktiv behandling og kontrolleret med antibiotika er berettigede.
12. Har et antal hvide blodlegemer > 30 x 109/L. BEMÆRK: Leukaferese og hydroxyurinstof har tilladelse til at opfylde dette kriterium og bør stoppes ≥12 timer før behandlingen påbegyndes.
13. Har en historie eller aktuelle beviser for enhver tilstand, terapi eller laboratorieabnormitet, der kan forvirre resultaterne af forsøget, forstyrre forsøgspersonens deltagelse i hele forsøgets varighed, eller ikke er i forsøgspersonens bedste interesse for at deltage, efter den behandlende efterforskers opfattelse.
14. Har kendte psykiatriske eller stofmisbrugslidelser, der ville forstyrre samarbejdet med kravene i forsøget.
15. Er gravid eller ammer, eller forventer at blive gravid eller få børn inden for den forventede varighed af forsøget, startende med præ-screeningen eller screeningsbesøget indtil 120 dage efter den sidste dosis af forsøgsbehandlingen.
16. Har modtaget tidligere behandling med et anti-PD-1-, anti-PD-L1- eller anti-PD-L2-middel.
17. Har en kendt historie med humant immundefektvirus (HIV) (HIV 1/2 antistoffer).
18. Har kendt aktiv Hepatitis B (f.eks. HBsAg reaktiv) eller Hepatitis C (f.eks. er HCV RNA [kvalitativ] påvist).
19. Har modtaget en levende vaccine inden for 30 dage efter planlagt start af studieterapi. Bemærk: Sæsoninfluenzavacciner til injektion er generelt inaktiverede influenzavacciner og er tilladte; dog er intranasale influenzavacciner (f.eks. Flu-Mist®) levende svækkede vacciner og er ikke tilladt.

Kohorte #2

1. Har modtaget behandling med hypomethylerende middel for præ-eksisterende myeloid lidelse såsom myelodysplastisk syndrom (MDS) eller myeloproliferativ neoplasma (MPN).
2. Deltager i øjeblikket og modtager undersøgelsesterapi eller har deltaget i en undersøgelse af et forsøgsmiddel og har modtaget undersøgelsesterapi eller brugt et forsøgsudstyr inden for 4 uger efter den første dosis af behandling for allerede eksisterende myeloid lidelse såsom MDS eller MPN.
3. Ikke være berettiget til behandling med en standard cytarabin og antracyklin eller lignende intensiv induktionskemoterapi på grund af komorbiditeter eller andre faktorer, eller er uvillig til at modtage intensiv induktionsterapi.
4. Har en diagnose af immundefekt eller modtager systemisk steroidbehandling eller enhver anden form for immunsuppressiv terapi inden for 7 dage før den første dosis af forsøgsbehandling.
5. Har en kendt historie med aktiv TB (Bacillus Tuberculosis)
6. Overfølsomhed over for pembrolizumab eller et eller flere af dets hjælpestoffer.
7. Har tidligere haft et monoklonalt anti-cancer antistof (mAb) inden for 4 uger før undersøgelsesdag 1, eller som ikke er kommet sig (dvs. ≤ grad 1 eller ved baseline) fra bivirkninger på grund af midler administreret mere end 4 uger tidligere.

8. Har tidligere haft kemoterapi, målrettet terapi med små molekyler eller strålebehandling inden for 2 uger eller vækstfaktorer inden for 1 uge før undersøgelsesdag 1, eller som ikke er kommet sig (dvs. ≤ grad 1 eller ved baseline) fra bivirkninger på grund af en tidligere administreret agent.

   • Bemærk: Forsøgspersoner med ≤ grad 2 neuropati er en undtagelse fra dette kriterium og kan kvalificere sig til undersøgelsen.
   • Bemærk: Hvis forsøgspersonen har gennemgået en større operation, skal de have restitueret sig tilstrækkeligt efter toksiciteten og/eller komplikationerne fra interventionen, før behandlingen påbegyndes.
9. Har en kendt yderligere malignitet, der skrider frem eller kræver aktiv behandling. Undtagelser omfatter basalcellekarcinom i huden eller pladecellecarcinom i huden, der har gennemgået potentielt helbredende behandling eller in situ livmoderhalskræft.
10. Har kendt aktiv leukæmi i centralnervesystemet (CNS). Personer med tidligere behandlet CNS leukæmi kan deltage, forudsat at de har dokumenteret clearance af CNS leukæmi og ikke aktivt behandles med intratekal kemoterapi.
11. Har aktiv autoimmun sygdom, som har krævet systemisk behandling inden for de seneste 2 år (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler). Substitutionsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens osv.) betragtes ikke som en form for systemisk behandling. Forsøgspersoner, der kræver intermitterende brug af bronkodilatatorer eller lokale steroidinjektioner, vil ikke blive udelukket fra undersøgelsen.
12. Har kendt historie med eller tegn på aktiv, ikke-infektiøs pneumonitis.
13. Har en aktiv ukontrolleret infektion, der kræver systemisk terapi (viral, bakteriel eller svampe). Patienter med infektion under aktiv behandling og kontrolleret med antibiotika er berettigede.
14. Har et antal hvide blodlegemer > 30 x 109/L. BEMÆRK: Leukaferese og hydroxyurinstof har tilladelse til at opfylde dette kriterium og bør stoppes ≥12 timer før behandlingen påbegyndes i undersøgelsen.
15. Har en historie eller aktuelle beviser for enhver tilstand, terapi eller laboratorieabnormitet, der kan forvirre resultaterne af forsøget, forstyrre forsøgspersonens deltagelse i hele forsøgets varighed, eller ikke er i forsøgspersonens bedste interesse for at deltage, efter den behandlende efterforskers opfattelse.
16. Har kendte psykiatriske eller stofmisbrugslidelser, der ville forstyrre samarbejdet med kravene i forsøget.
17. Er gravid eller ammer, eller forventer at blive gravid eller få børn inden for den forventede varighed af forsøget, startende med præ-screeningen eller screeningsbesøget indtil 120 dage efter den sidste dosis af forsøgsbehandlingen.
18. Har modtaget tidligere behandling med et anti-PD-1-, anti-PD-L1- eller anti-PD-L2-middel.
19. Har en kendt historie med humant immundefektvirus (HIV) (HIV 1/2 antistoffer).
20. Har kendt aktiv Hepatitis B (f.eks. HBsAg reaktiv) eller Hepatitis C (f.eks. er HCV RNA [kvalitativ] påvist).
21. Har modtaget en levende vaccine inden for 30 dage efter planlagt start af studieterapi.