Studie av azacitidin i kombination med Pembrolizumab hos patienter med återfall/refraktär akut myeloid leukemi (AML) och hos nydiagnostiserade äldre (≥65 år) AML-patienter

Inklusionskriterier:

Kohort #1

1. Har histologiskt eller cytologiskt bekräftat återfall eller refraktär AML (dvs. ≥5% blaster genom manuell differential på benmärgsaspirat/biopsi/flödescytometri), exklusive akut promyelocytisk leukemi (APL; FAB M3; t(15;17))
2. Var villig och kapabel att ge skriftligt informerat samtycke/samtycke till rättegången.
3. Vara > 18 år på dagen för undertecknande av informerat samtycke.

4. Inte vara lämplig kandidat för intensiv räddningskemoterapi på grund av samsjukligheter eller andra sjukdoms- eller behandlingsrelaterade faktorer.

   OBSERVERA: Försökspersoner som tidigare fått behandling med hypometylerande medel antingen för myelodysplastiskt syndrom (MDS), myeloproliferativ neoplasma (MPN) eller AML kommer att vara berättigade om de uppnått svar på hypometylerande medel i det förflutna (PR eller CR) och inte utvecklats medan de fick behandling med hypometylerande medel.

   OBS: Försökspersoner som tidigare genomgått allogen stamcellstransplantation (alloHSCT) kommer att vara berättigade så länge som de har varit minst 3 månader efter allogen HSCT och är borta från all immunsuppression i minst 3 veckor (>21 dagar) och inte har några bevis av aktiv transplantat mot värdsjukdom (GVHD). Ämnen med tidigare alloHSCT kommer INTE att vara berättigade till registrering under säkerhetskörningsfasen.

5. Visa adekvat organfunktion enligt tabell 1, alla screeninglaboratorier bör utföras inom 14 dagar efter behandlingsstart.
6. ECOG-prestandastatus ≤ 2.
7. En förväntad livslängd på minst 12 veckor.
8. Kvinnliga försökspersoner i fertil ålder bör ha en negativ urin- eller serumgraviditet inom 72 timmar innan de får den första dosen av studieläkemedlet. Om urintestet är positivt eller inte kan bekräftas som negativt, kommer ett serumgraviditetstest att krävas.

9. Kvinnliga försökspersoner i fertil ålder (avsnitt 5.8.2) måste vara villiga att använda en adekvat preventivmetod enligt beskrivningen i avsnitt 5.8.2 - Preventivmedel, under studiens gång till 120 dagar efter den sista dosen av studiemedicinering.

   Obs: Avhållsamhet är acceptabelt om detta är den vanliga livsstilen och föredragna preventivmedel för patienten.

10. Manliga försökspersoner i fertil ålder (avsnitt 5.8.2) måste gå med på att använda en adekvat preventivmetod enligt beskrivningen i avsnitt 5.8.2- Preventivmedel, som börjar med den första dosen av studieterapin till och med 120 dagar efter den sista dosen av studieterapin.

    Obs: Avhållsamhet är acceptabelt om detta är den vanliga livsstilen och föredragna preventivmedel för patienten.

11. Enligt bestämt av den inskrivande läkaren eller protokolldesigner, patientens förmåga att förstå och följa studieprocedurer under hela studiens längd.

Kohort #2

1. Har histologiskt och cytologiskt bekräftat nydiagnostiserad AML (dvs. ≥ 20 % blaster genom manuell differentialisering på benmärgsaspirat/biopsi och/eller i perifert blod), exklusive akut promyelocytisk leukemi (APL; FAB M3, t (15;17))
2. Var villig och kapabel att ge skriftligt informerat samtycke/samtycke till rättegången.
3. Vara ≥65 år på dagen för undertecknande av informerat samtycke.

4. Har INGEN tidigare behandling mot AML med undantag för hydroxiurea/leukaferes.

   OBS: Försökspersoner kan ha behandlats för redan existerande myeloidsjukdom såsom myelodysplastiskt syndrom eller myeloproliferativ neoplasma, exklusive hypometylerande medel.

5. Visa adekvat organfunktion enligt tabell 1, alla screeninglaboratorier bör utföras inom 14 dagar efter behandlingsstart.
6. ECOG-prestandastatus ≤ 2.
7. En förväntad livslängd på minst 12 veckor.
8. Kvinnliga försökspersoner i fertil ålder bör ha en negativ urin- eller serumgraviditet inom 72 timmar innan de får den första dosen av studieläkemedlet. Om urintestet är positivt eller inte kan bekräftas som negativt, kommer ett serumgraviditetstest att krävas.

9. Kvinnliga försökspersoner i fertil ålder (avsnitt 5.8.2) måste vara villiga att använda en adekvat preventivmetod enligt beskrivningen i avsnitt 5.8.2 - Preventivmedel, under studiens gång till 120 dagar efter den sista dosen av studiemedicinering.

   Obs: Avhållsamhet är acceptabelt om detta är den vanliga livsstilen och föredragna preventivmedel för patienten.

10. Manliga försökspersoner i fertil ålder (avsnitt 5.8.2) måste gå med på att använda en adekvat preventivmetod enligt beskrivningen i avsnitt 5.8.2- Preventivmedel, som börjar med den första dosen av studieterapin till och med 120 dagar efter den sista dosen av studieterapin.

    Obs: Avhållsamhet är acceptabelt om detta är den vanliga livsstilen och föredragna preventivmedel för patienten.

11. Enligt bestämt av den inskrivande läkaren eller protokolldesigner, patientens förmåga att förstå och följa studieprocedurer under hela studiens längd.

Tillräckliga laboratorievärden för organfunktioner

Antal vita blodkroppar (WBC) <30 000 /mcL

Serumkreatinin ELLER Uppmätt eller beräknat kreatininclearance (GFR kan också användas i stället för kreatinin eller CrCl) ≤1,5 ​​X övre normalgräns (ULN) ELLER ≥60 ml/min för patient med kreatininnivåer > 1,5 X institutionell ULN Totalt serumbilirubin ≤ 1,5 X ULN* AST (SGOT) och ALT (SGPT) ≤ 3 X ULN Albumin >2,5 mg/dL International Normalized Ratio (INR) eller Protrombin Time (PT) Aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) ≤1,5 ​​X ULN om inte patienten är får antikoagulantbehandling så länge PT eller PTT ligger inom det terapeutiska området för avsedd användning av antikoagulantia

≤1,5 X ULN om inte patienten får antikoagulantbehandling så länge som PT eller PTT ligger inom det terapeutiska intervallet för avsedd användning av antikoagulantia

Exklusions kriterier:

Kohort #1

1. Deltar för närvarande och får studieterapi eller har deltagit i en studie av ett prövningsmedel och fått studieterapi eller använt en prövningsapparat inom 4 veckor efter den första behandlingens dos.

   OBS: Försökspersoner som behandlades i en klinisk studie av allogen stamcellstransplantation (alloHSCT) kommer att vara berättigade om de är minst 3 månader efter allogen HCT och är minst 3 veckor (>21 dagar) lediga från all immunsuppression och inte har någon bevis på aktiv GVHD (fysiologisk kortikosteroidersättningsterapi för binjure- eller hypofysinsufficiens är tillåten). Ämnen med tidigare alloHSCT kommer inte att vara berättigade till registrering under säkerhetskörningsfasen.

2. Har diagnosen immunbrist eller får systemisk steroidbehandling eller någon annan form av immunsuppressiv terapi inom 7 dagar före den första dosen av försöksbehandlingen.
3. Har en känd historia av aktiv TB (Bacillus Tuberculosis)
4. Överkänslighet mot pembrolizumab eller något av dess hjälpämnen.
5. Har tidigare haft en monoklonal anti-cancerantikropp (mAb) inom 4 veckor före studiedag 1 eller som inte har återhämtat sig (d.v.s. ≤ grad 1 eller vid baslinjen) från biverkningar på grund av medel som administrerats mer än 4 veckor tidigare.

6. Har tidigare haft kemoterapi, riktad behandling med små molekyler eller strålbehandling inom 2 veckor eller tillväxtfaktorer inom 1 vecka före studiedag 1 eller som inte har återhämtat sig (d.v.s. ≤ grad 1 eller vid baslinjen) från biverkningar på grund av en tidigare administrerad ombud.

   • Obs: Försökspersoner med ≤ grad 2 neuropati är ett undantag från detta kriterium och kan kvalificera sig för studien.
   • Obs: Om patienten genomgick en större operation måste de ha återhämtat sig tillräckligt från toxiciteten och/eller komplikationerna från interventionen innan behandlingen påbörjas.
7. Har en känd ytterligare malignitet som fortskrider eller kräver aktiv behandling. Undantag inkluderar basalcellscancer i huden eller skivepitelcancer i huden som har genomgått potentiellt botande behandling eller in situ livmoderhalscancer.
8. Har känd aktiv leukemi i centrala nervsystemet (CNS). Patienter med tidigare behandlad CNS-leukemi kan delta förutsatt att de har dokumenterat eliminering av CNS-leukemi och inte aktivt behandlas med intratekal kemoterapi.
9. Har aktiv autoimmun sjukdom som har krävt systemisk behandling under de senaste 2 åren (dvs med användning av sjukdomsmodifierande medel, kortikosteroider eller immunsuppressiva läkemedel). Ersättningsterapi (t.ex. tyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroidersättningsterapi för binjure- eller hypofysinsufficiens, etc.) anses inte vara en form av systemisk behandling. Patienter som kräver intermittent användning av luftrörsvidgande medel eller lokala steroidinjektioner kommer inte att uteslutas från studien.
10. Har känd historia av, eller några tecken på aktiv, icke-infektiös pneumonit.
11. Har en aktiv okontrollerad infektion som kräver systemisk terapi (viral, bakteriell eller svamp). Patienter med infektion under aktiv behandling och kontrollerade med antibiotika är berättigade.
12. Har ett antal vita blodkroppar > 30 x 109/L. OBS: Leukaferes och Hydroxyurea tillåts uppfylla detta kriterium och bör avbrytas ≥12 timmar innan behandlingen påbörjas i studien.
13. har en historia eller aktuella bevis på något tillstånd, terapi eller laboratorieavvikelse som kan förvirra resultaten av prövningen, störa försökspersonens deltagande under hela prövningen, eller som inte är i försökspersonens bästa intresse att delta, enligt den behandlande utredarens uppfattning.
14. Har kända psykiatriska störningar eller missbruksproblem som skulle störa samarbetet med kraven i rättegången.
15. Är gravid eller ammar, eller förväntar sig att bli gravid eller skaffa barn inom den beräknade varaktigheten av försöket, med början med förundersökningen eller screeningbesöket till och med 120 dagar efter den sista dosen av försöksbehandlingen.
16. Har tidigare fått behandling med ett anti-PD-1-, anti-PD-L1- eller anti-PD-L2-medel.
17. Har en känd historia av humant immunbristvirus (HIV) (HIV 1/2 antikroppar).
18. Har känd aktiv hepatit B (t.ex. HBsAg-reaktiv) eller hepatit C (t.ex. HCV RNA [kvalitativ] detekteras).
19. Har fått ett levande vaccin inom 30 dagar efter planerad start av studieterapi. Obs: Säsongsinfluensavaccin för injektion är i allmänhet inaktiverade influensavacciner och är tillåtna; dock är intranasala influensavacciner (t.ex. Flu-Mist®) levande försvagade vacciner och är inte tillåtna.

Kohort #2

1. Har fått behandling med hypometylerande medel för redan existerande myeloidsjukdom såsom myelodysplastiskt syndrom (MDS) eller myeloproliferativ neoplasma (MPN).
2. Deltar för närvarande och får studieterapi eller har deltagit i en studie av ett prövningsmedel och fått studieterapi eller använt en prövningsapparat inom 4 veckor efter den första behandlingensdosen för redan existerande myeloidsjukdom som MDS eller MPN.
3. Inte vara berättigad till behandling med en standard cytarabin och antracyklin eller liknande intensiv induktionskemoterapi på grund av samtidiga sjukdomar eller andra faktorer, eller är ovillig att få intensiv induktionsterapi.
4. Har diagnosen immunbrist eller får systemisk steroidbehandling eller någon annan form av immunsuppressiv terapi inom 7 dagar före den första dosen av försöksbehandlingen.
5. Har en känd historia av aktiv TB (Bacillus Tuberculosis)
6. Överkänslighet mot pembrolizumab eller något av dess hjälpämnen.
7. Har tidigare haft en monoklonal anti-cancerantikropp (mAb) inom 4 veckor före studiedag 1 eller som inte har återhämtat sig (d.v.s. ≤ grad 1 eller vid baslinjen) från biverkningar på grund av medel som administrerats mer än 4 veckor tidigare.

8. Har tidigare haft kemoterapi, riktad behandling med små molekyler eller strålbehandling inom 2 veckor eller tillväxtfaktorer inom 1 vecka före studiedag 1 eller som inte har återhämtat sig (d.v.s. ≤ grad 1 eller vid baslinjen) från biverkningar på grund av en tidigare administrerad ombud.

   • Obs: Försökspersoner med ≤ grad 2 neuropati är ett undantag från detta kriterium och kan kvalificera sig för studien.
   • Obs: Om patienten genomgick en större operation måste de ha återhämtat sig tillräckligt från toxiciteten och/eller komplikationerna från interventionen innan behandlingen påbörjas.
9. Har en känd ytterligare malignitet som fortskrider eller kräver aktiv behandling. Undantag inkluderar basalcellscancer i huden eller skivepitelcancer i huden som har genomgått potentiellt botande behandling eller in situ livmoderhalscancer.
10. Har känd aktiv leukemi i centrala nervsystemet (CNS). Patienter med tidigare behandlad CNS-leukemi kan delta förutsatt att de har dokumenterat eliminering av CNS-leukemi och inte aktivt behandlas med intratekal kemoterapi.
11. Har aktiv autoimmun sjukdom som har krävt systemisk behandling under de senaste 2 åren (dvs med användning av sjukdomsmodifierande medel, kortikosteroider eller immunsuppressiva läkemedel). Ersättningsterapi (t.ex. tyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroidersättningsterapi för binjure- eller hypofysinsufficiens, etc.) anses inte vara en form av systemisk behandling. Patienter som kräver intermittent användning av luftrörsvidgande medel eller lokala steroidinjektioner kommer inte att uteslutas från studien.
12. Har känd historia av, eller några tecken på aktiv, icke-infektiös pneumonit.
13. Har en aktiv okontrollerad infektion som kräver systemisk terapi (viral, bakteriell eller svamp). Patienter med infektion under aktiv behandling och kontrollerade med antibiotika är berättigade.
14. Har ett antal vita blodkroppar > 30 x 109/L. OBS: Leukaferes och hydroxiurea tillåts uppfylla detta kriterium och bör avbrytas ≥12 timmar innan behandlingen påbörjas i studien.
15. har en historia eller aktuella bevis på något tillstånd, terapi eller laboratorieavvikelse som kan förvirra resultaten av prövningen, störa försökspersonens deltagande under hela prövningen, eller som inte är i försökspersonens bästa intresse att delta, enligt den behandlande utredarens uppfattning.
16. Har kända psykiatriska störningar eller missbruksproblem som skulle störa samarbetet med kraven i rättegången.
17. Är gravid eller ammar, eller förväntar sig att bli gravid eller skaffa barn inom den beräknade varaktigheten av försöket, med början med förundersökningen eller screeningbesöket till och med 120 dagar efter den sista dosen av försöksbehandlingen.
18. Har tidigare fått behandling med ett anti-PD-1-, anti-PD-L1- eller anti-PD-L2-medel.
19. Har en känd historia av humant immunbristvirus (HIV) (HIV 1/2 antikroppar).
20. Har känd aktiv hepatit B (t.ex. HBsAg-reaktiv) eller hepatit C (t.ex. HCV RNA [kvalitativ] detekteras).
21. Har fått ett levande vaccin inom 30 dagar efter planerad start av studieterapi.