Estudo de azacitidina em combinação com pembrolizumabe em pacientes com leucemia mielóide aguda (LMA) recidivante/refratária e em pacientes com LMA recém-diagnosticados mais velhos (≥65 anos)

Critério de inclusão:

Coorte #1

1. Ter LMA recidivante ou refratária confirmada histológica ou citologicamente (ou seja, ≥5% de blastos por diferencial manual em aspirado/biópsia/citometria de fluxo de medula óssea), excluindo leucemia promielocítica aguda (APL; FAB M3; t(15;17))
2. Estar disposto e ser capaz de fornecer consentimento informado/assentimento por escrito para o estudo.
3. Ter mais de 18 anos de idade no dia da assinatura do consentimento informado.

4. Não ser candidato adequado para quimioterapia de resgate intensiva devido a comorbidades ou outros fatores relacionados à doença ou ao tratamento.

   NOTA: Indivíduos que receberam tratamento anterior com agentes hipometilantes para Síndrome Mielodisplásica (SMD), Neoplasia Mieloproliferativa (MPN) ou AML serão elegíveis se obtiverem resposta a agentes hipometilantes no passado (PR ou CR) e não progredirem durante o tratamento terapia com agentes hipometilantes.

   OBSERVAÇÃO: Indivíduos que tiveram transplante alogênico de células-tronco (aloHSCT) serão elegíveis desde que tenham passado pelo menos 3 meses após o HSCT alogênico e estejam sem supressão imunológica por pelo menos 3 semanas (> 21 dias) e não tenham evidências doença ativa do enxerto contra o hospedeiro (GVHD). Indivíduos com aloHSCT anterior NÃO serão elegíveis para inscrição durante a fase de execução de segurança.

5. Demonstre a função adequada do órgão, conforme definido na Tabela 1, todos os exames laboratoriais devem ser realizados em até 14 dias após o início do tratamento.
6. Estado de desempenho ECOG ≤ 2.
7. Uma expectativa de vida projetada de pelo menos 12 semanas.
8. Indivíduo do sexo feminino com potencial para engravidar deve ter urina ou soro negativo para gravidez dentro de 72 horas antes de receber a primeira dose da medicação do estudo. Se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez sérico.

9. Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar (Seção 5.8.2) devem estar dispostos a usar um método contraceptivo adequado, conforme descrito na Seção 5.8.2 - Contracepção, durante o estudo até 120 dias após a última dose da medicação do estudo.

   Nota: A abstinência é aceitável se este for o estilo de vida usual e a contracepção preferida do paciente.

10. Indivíduos do sexo masculino com potencial para engravidar (Seção 5.8.2) devem concordar em usar um método contraceptivo adequado, conforme descrito na Seção 5.8.2- Contracepção, começando com a primeira dose da terapia em estudo até 120 dias após a última dose da terapia em estudo.

    Nota: A abstinência é aceitável se este for o estilo de vida usual e a contracepção preferida do paciente.

11. Conforme determinado pelo médico inscrito ou designado pelo protocolo, a capacidade do paciente de entender e cumprir os procedimentos do estudo durante todo o período do estudo.

Coorte #2

1. Ter confirmado histologicamente e citologicamente LMA recém-diagnosticada (ou seja, ≥ 20% de blastos por diferencial manual em aspirado/biópsia de medula óssea e/ou em sangue periférico), excluindo leucemia promielocítica aguda (APL; FAB M3, t (15;17))
2. Estar disposto e ser capaz de fornecer consentimento informado/assentimento por escrito para o estudo.
3. Ter ≥65 anos de idade no dia da assinatura do consentimento informado.

4. NÃO receberam tratamento prévio para LMA, com exceção de hidroxiureia/leucaférese.

   NOTA: Os indivíduos podem ter sido tratados para distúrbios mielóides pré-existentes, como síndrome mielodisplásica ou neoplasia mieloproliferativa, excluindo agentes hipometilantes.

5. Demonstre a função adequada do órgão, conforme definido na Tabela 1, todos os exames laboratoriais devem ser realizados em até 14 dias após o início do tratamento.
6. Estado de desempenho ECOG ≤ 2.
7. Uma expectativa de vida projetada de pelo menos 12 semanas.
8. Indivíduo do sexo feminino com potencial para engravidar deve ter urina ou soro negativo para gravidez dentro de 72 horas antes de receber a primeira dose da medicação do estudo. Se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez sérico.

9. Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar (Seção 5.8.2) devem estar dispostos a usar um método contraceptivo adequado, conforme descrito na Seção 5.8.2 - Contracepção, durante o estudo até 120 dias após a última dose da medicação do estudo.

   Nota: A abstinência é aceitável se este for o estilo de vida usual e a contracepção preferida do paciente.

10. Indivíduos do sexo masculino com potencial para engravidar (Seção 5.8.2) devem concordar em usar um método contraceptivo adequado, conforme descrito na Seção 5.8.2- Contracepção, começando com a primeira dose da terapia em estudo até 120 dias após a última dose da terapia em estudo.

    Nota: A abstinência é aceitável se este for o estilo de vida usual e a contracepção preferida do paciente.

11. Conforme determinado pelo médico inscrito ou designado pelo protocolo, a capacidade do paciente de entender e cumprir os procedimentos do estudo durante todo o período do estudo.

Valores adequados de laboratório de função de órgão

Contagem de glóbulos brancos (WBC) <30.000 /mcL

Creatinina sérica OU depuração de creatinina medida ou calculada (GFR também pode ser usada no lugar de creatinina ou CrCl) ≤1,5 ​​X limite superior do normal (LSN) OU ≥60 mL/min para indivíduo com níveis de creatinina > 1,5 X LSN institucional Bilirrubina total sérica ≤ 1,5 X LSN* AST (SGOT) e ALT (SGPT) ≤ 3 X LSN Albumina >2,5 mg/dL Razão Normalizada Internacional (INR) ou Tempo de Protrombina (PT) Tempo de Tromboplastina Parcial Ativada (aPTT) ≤1,5 ​​X LSN, a menos que o sujeito esteja recebendo terapia anticoagulante desde que PT ou PTT esteja dentro da faixa terapêutica de uso pretendido de anticoagulantes

≤1,5 X LSN, a menos que o sujeito esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou PTT esteja dentro da faixa terapêutica do uso pretendido de anticoagulantes

Critério de exclusão:

Coorte #1

1. Está atualmente participando e recebendo a terapia do estudo ou participou de um estudo de um agente experimental e recebeu a terapia do estudo ou usou um dispositivo experimental dentro de 4 semanas após a primeira dose do tratamento.

   OBSERVAÇÃO: Indivíduos que foram tratados em um estudo clínico de transplante alogênico de células-tronco (aloHSCT) serão elegíveis se estiverem pelo menos 3 meses após HCT alogênico e estiverem pelo menos 3 semanas (>21 dias) fora de toda a supressão imunológica e não tiverem evidência de DECH ativa (é permitida a terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou hipofisária). Indivíduos com aloHSCT anterior não serão elegíveis para inscrição durante a fase de execução de segurança.

2. Tem um diagnóstico de imunodeficiência ou está recebendo terapia com esteroides sistêmicos ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora dentro de 7 dias antes da primeira dose do tratamento experimental.
3. Tem um histórico conhecido de TB ativa (Bacillus Tuberculosis)
4. Hipersensibilidade ao pembrolizumabe ou a qualquer um de seus excipientes.
5. Teve um anticorpo monoclonal anti-câncer anterior (mAb) dentro de 4 semanas antes do estudo Dia 1 ou que não se recuperou (ou seja, ≤ Grau 1 ou na linha de base) de eventos adversos devido a agentes administrados mais de 4 semanas antes.

6. Teve quimioterapia anterior, terapia de moléculas pequenas direcionadas ou radioterapia em 2 semanas ou fatores de crescimento em 1 semana antes do Dia 1 do estudo ou que não se recuperou (ou seja, ≤ Grau 1 ou na linha de base) de eventos adversos devido a uma administração anterior agente.

   • Nota: Indivíduos com neuropatia ≤ Grau 2 são uma exceção a este critério e podem se qualificar para o estudo.
   • Nota: Se o sujeito recebeu uma cirurgia de grande porte, ele deve ter se recuperado adequadamente da toxicidade e/ou complicações da intervenção antes de iniciar a terapia.
7. Tem uma malignidade adicional conhecida que está progredindo ou requer tratamento ativo. As exceções incluem carcinoma basocelular da pele ou carcinoma espinocelular da pele submetido a terapia potencialmente curativa ou câncer cervical in situ.
8. Tem leucemia ativa conhecida do sistema nervoso central (SNC). Indivíduos com leucemia do SNC previamente tratados podem participar desde que tenham eliminação documentada da leucemia do SNC e não sejam ativamente tratados com quimioterapia intratecal.
9. Tem doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (ou seja, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras). A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou hipofisária, etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico. Indivíduos que requerem uso intermitente de broncodilatadores ou injeções locais de esteroides não serão excluídos do estudo.
10. Tem história conhecida ou qualquer evidência de pneumonite não infecciosa ativa.
11. Tem uma infecção ativa não controlada que requer terapia sistêmica (viral, bacteriana ou fúngica). Pacientes com infecção sob tratamento ativo e controlados com antibióticos são elegíveis.
12. Tem uma contagem de glóbulos brancos > 30 x 109/L. NOTA: A leucaférese e a hidroxiureia podem atender a este critério e devem ser interrompidas ≥12 horas antes de iniciar o tratamento no estudo.
13. Tem um histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do sujeito durante toda a duração do estudo ou não seja do interesse do sujeito participar, na opinião do investigador responsável pelo tratamento.
14. Tem distúrbios psiquiátricos conhecidos ou de abuso de substâncias que interfeririam na cooperação com os requisitos do julgamento.
15. Está grávida ou amamentando, ou espera conceber ou ter filhos dentro da duração projetada do estudo, começando com a pré-triagem ou visita de triagem até 120 dias após a última dose do tratamento do estudo.
16. Recebeu terapia anterior com um agente anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-PD-L2.
17. Tem um histórico conhecido de Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV) (anticorpos HIV 1/2).
18. Tem Hepatite B ativa conhecida (por exemplo, HBsAg reativo) ou Hepatite C (por exemplo, HCV RNA [qualitativo] é detectado).
19. Recebeu uma vacina viva dentro de 30 dias do início planejado da terapia do estudo. Nota: As vacinas contra a gripe sazonal para injeção são geralmente vacinas contra a gripe inativadas e são permitidas; no entanto, as vacinas intranasais contra influenza (por exemplo, Flu-Mist®) são vacinas vivas atenuadas e não são permitidas.

Coorte #2

1. Recebeu tratamento com agente hipometilante para distúrbio mielóide pré-existente, como Síndrome Mielodisplásica (SMD) ou Neoplasia Mieloproliferativa (MPN).
2. Está atualmente participando e recebendo a terapia do estudo ou participou de um estudo de um agente experimental e recebeu a terapia do estudo ou usou um dispositivo experimental dentro de 4 semanas após a primeira dose do tratamento para distúrbio mielóide pré-existente, como SMD ou NMP.
3. Não ser elegível para tratamento com citarabina e antraciclina padrão ou quimioterapia de indução intensiva semelhante devido a comorbidades ou outros fatores, ou não deseja receber terapia de indução intensiva.
4. Tem um diagnóstico de imunodeficiência ou está recebendo terapia com esteroides sistêmicos ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora dentro de 7 dias antes da primeira dose do tratamento experimental.
5. Tem um histórico conhecido de TB ativa (Bacillus Tuberculosis)
6. Hipersensibilidade ao pembrolizumabe ou a qualquer um de seus excipientes.
7. Teve um anticorpo monoclonal anti-câncer anterior (mAb) dentro de 4 semanas antes do estudo Dia 1 ou que não se recuperou (ou seja, ≤ Grau 1 ou na linha de base) de eventos adversos devido a agentes administrados mais de 4 semanas antes.

8. Teve quimioterapia anterior, terapia de moléculas pequenas direcionadas ou radioterapia em 2 semanas ou fatores de crescimento em 1 semana antes do Dia 1 do estudo ou que não se recuperou (ou seja, ≤ Grau 1 ou na linha de base) de eventos adversos devido a uma administração anterior agente.

   • Nota: Indivíduos com neuropatia ≤ Grau 2 são uma exceção a este critério e podem se qualificar para o estudo.
   • Nota: Se o sujeito recebeu uma cirurgia de grande porte, ele deve ter se recuperado adequadamente da toxicidade e/ou complicações da intervenção antes de iniciar a terapia.
9. Tem uma malignidade adicional conhecida que está progredindo ou requer tratamento ativo. As exceções incluem carcinoma basocelular da pele ou carcinoma espinocelular da pele submetido a terapia potencialmente curativa ou câncer cervical in situ.
10. Tem leucemia ativa conhecida do sistema nervoso central (SNC). Indivíduos com leucemia do SNC previamente tratados podem participar desde que tenham eliminação documentada da leucemia do SNC e não sejam ativamente tratados com quimioterapia intratecal.
11. Tem doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (ou seja, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras). A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou hipofisária, etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico. Indivíduos que requerem uso intermitente de broncodilatadores ou injeções locais de esteroides não serão excluídos do estudo.
12. Tem história conhecida ou qualquer evidência de pneumonite não infecciosa ativa.
13. Tem uma infecção ativa não controlada que requer terapia sistêmica (viral, bacteriana ou fúngica). Pacientes com infecção sob tratamento ativo e controlados com antibióticos são elegíveis.
14. Tem uma contagem de glóbulos brancos > 30 x 109/L. NOTA: A leucaférese e a hidroxiureia podem atender a este critério e devem ser interrompidas ≥12 horas antes de iniciar o tratamento no estudo.
15. Tem um histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do sujeito durante toda a duração do estudo ou não seja do interesse do sujeito participar, na opinião do investigador responsável pelo tratamento.
16. Tem distúrbios psiquiátricos conhecidos ou de abuso de substâncias que interfeririam na cooperação com os requisitos do julgamento.
17. Está grávida ou amamentando, ou espera conceber ou ter filhos dentro da duração projetada do estudo, começando com a pré-triagem ou visita de triagem até 120 dias após a última dose do tratamento do estudo.
18. Recebeu terapia anterior com um agente anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-PD-L2.
19. Tem um histórico conhecido de Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV) (anticorpos HIV 1/2).
20. Tem Hepatite B ativa conhecida (por exemplo, HBsAg reativo) ou Hepatite C (por exemplo, HCV RNA [qualitativo] é detectado).
21. Recebeu uma vacina viva dentro de 30 dias do início planejado da terapia do estudo.