Studio dell'azacitidina in combinazione con pembrolizumab in pazienti affetti da leucemia mieloide acuta recidivante/refrattaria (AML) e in pazienti anziani di nuova diagnosi (≥65 anni) con LMA

Criterio di inclusione:

Coorte #1

1. Avere una LMA recidivante o refrattaria confermata istologicamente o citologicamente (ad es. Blasti ≥5% mediante differenziale manuale su aspirato midollare/biopsia/citometria a flusso), esclusa leucemia promielocitica acuta (APL; FAB M3; t(15;17))
2. Essere disposti e in grado di fornire il consenso/assenso informato scritto per lo studio.
3. Avere > 18 anni di età il giorno della firma del consenso informato.

4. Non essere un candidato appropriato per la chemioterapia di salvataggio intensiva a causa di comorbilità o altri fattori correlati alla malattia o al trattamento.

   NOTA: I soggetti che hanno ricevuto un precedente trattamento con agenti ipometilanti per sindrome mielodisplastica (MDS), neoplasia mieloproliferativa (MPN) o AML saranno idonei se hanno ottenuto una risposta agli agenti ipometilanti in passato (PR o CR) e non sono progrediti durante il trattamento terapia con agenti ipometilanti.

   NOTA: I soggetti che hanno avuto un precedente trapianto di cellule staminali allogeniche (alloHSCT) saranno idonei purché siano stati almeno 3 mesi dopo l'HSCT allogenico e siano fuori da ogni immunosoppressione per almeno 3 settimane (> 21 giorni) e non abbiano prove della malattia attiva del trapianto contro l'ospite (GVHD). I soggetti con precedente alloHSCT NON saranno idonei per l'arruolamento durante la fase di rodaggio di sicurezza.

5. Dimostrare un'adeguata funzionalità degli organi come definito nella Tabella 1, tutti i laboratori di screening devono essere eseguiti entro 14 giorni dall'inizio del trattamento.
6. Performance status ECOG ≤ 2.
7. Un'aspettativa di vita prevista di almeno 12 settimane.
8. Il soggetto di sesso femminile in età fertile deve avere una gravidanza negativa nelle urine o nel siero entro 72 ore prima di ricevere la prima dose del farmaco in studio. Se il test delle urine è positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero.

9. I soggetti di sesso femminile in età fertile (Sezione 5.8.2) devono essere disposti a utilizzare un metodo contraccettivo adeguato come indicato nella Sezione 5.8.2 - Contraccezione, per il corso dello studio fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio.

   Nota: l'astinenza è accettabile se questo è lo stile di vita abituale e la contraccezione preferita per il soggetto.

10. I soggetti di sesso maschile in età fertile (Sezione 5.8.2) devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato come indicato nella Sezione 5.8.2- Contraccezione, a partire dalla prima dose della terapia in studio fino a 120 giorni dopo l'ultima dose della terapia in studio.

    Nota: l'astinenza è accettabile se questo è lo stile di vita abituale e la contraccezione preferita per il soggetto.

11. Come determinato dal medico arruolante o dal designato del protocollo, capacità del paziente di comprendere e rispettare le procedure dello studio per l'intera durata dello studio.

Coorte #2

1. Avere una LMA di nuova diagnosi confermata istologicamente e citologicamente (ad es. ≥ 20% di blasti mediante differenziale manuale su aspirato/biopsia del midollo osseo e/o nel sangue periferico), esclusa la leucemia promielocitica acuta (APL; FAB M3, t (15;17))
2. Essere disposti e in grado di fornire il consenso/assenso informato scritto per lo studio.
3. Avere ≥65 anni di età il giorno della firma del consenso informato.

4. Non hanno ricevuto alcun trattamento precedente per AML ad eccezione di idrossiurea/leucaferesi.

   NOTA: i soggetti potrebbero essere stati trattati per un disturbo mieloide preesistente come la sindrome mielodisplastica o la neoplasia mieloproliferativa esclusi gli agenti ipometilanti.

5. Dimostrare un'adeguata funzionalità degli organi come definito nella Tabella 1, tutti i laboratori di screening devono essere eseguiti entro 14 giorni dall'inizio del trattamento.
6. Performance status ECOG ≤ 2.
7. Un'aspettativa di vita prevista di almeno 12 settimane.
8. Il soggetto di sesso femminile in età fertile deve avere una gravidanza negativa nelle urine o nel siero entro 72 ore prima di ricevere la prima dose del farmaco in studio. Se il test delle urine è positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero.

9. I soggetti di sesso femminile in età fertile (Sezione 5.8.2) devono essere disposti a utilizzare un metodo contraccettivo adeguato come indicato nella Sezione 5.8.2 - Contraccezione, per il corso dello studio fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio.

   Nota: l'astinenza è accettabile se questo è lo stile di vita abituale e la contraccezione preferita per il soggetto.

10. I soggetti di sesso maschile in età fertile (Sezione 5.8.2) devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato come indicato nella Sezione 5.8.2- Contraccezione, a partire dalla prima dose della terapia in studio fino a 120 giorni dopo l'ultima dose della terapia in studio.

    Nota: l'astinenza è accettabile se questo è lo stile di vita abituale e la contraccezione preferita per il soggetto.

11. Come determinato dal medico arruolante o dal designato del protocollo, capacità del paziente di comprendere e rispettare le procedure dello studio per l'intera durata dello studio.

Adeguati valori di laboratorio sulla funzione degli organi

Conta dei globuli bianchi (WBC) <30.000 /mcL

Creatinina sierica OPPURE Clearance della creatinina misurata o calcolata (GFR può essere utilizzato anche al posto di creatinina o CrCl) ≤1,5 ​​X limite superiore della norma (ULN) OPPURE ≥60 mL/min per soggetti con livelli di creatinina > 1,5 X ULN istituzionale Bilirubina totale sierica ≤ 1,5 X ULN* AST (SGOT) e ALT (SGPT) ≤ 3 X ULN Albumina >2,5 mg/dL Rapporto normalizzato internazionale (INR) o tempo di protrombina (PT) Tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) ≤1,5 ​​X ULN a meno che il soggetto non sia ricevere una terapia anticoagulante fintanto che PT o PTT rientrano nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto degli anticoagulanti

≤1,5 X ULN a meno che il soggetto non stia ricevendo una terapia anticoagulante purché PT o PTT rientrino nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto di anticoagulanti

Criteri di esclusione:

Coorte #1

1. Sta attualmente partecipando e ricevendo la terapia in studio o ha partecipato a uno studio su un agente sperimentale e ha ricevuto la terapia in studio o ha utilizzato un dispositivo sperimentale entro 4 settimane dalla prima dose di trattamento.

   NOTA: I soggetti che sono stati trattati in uno studio clinico di trapianto di cellule staminali allogeniche (alloHSCT) saranno idonei se sono trascorsi almeno 3 mesi dall'HCT allogenico e sono trascorse almeno 3 settimane (>21 giorni) da tutte le soppressioni immunitarie e non hanno evidenza di GVHD attiva (è consentita la terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria). I soggetti con precedente alloHSCT non saranno idonei per l'arruolamento durante la fase di run in di sicurezza.

2. - Ha una diagnosi di immunodeficienza o sta ricevendo una terapia steroidea sistemica o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima della prima dose del trattamento di prova.
3. Ha una storia nota di tubercolosi attiva (Bacillus Tuberculosis)
4. Ipersensibilità al pembrolizumab o ad uno qualsiasi dei suoi eccipienti.
5. - Ha avuto un precedente anticorpo monoclonale antitumorale (mAb) entro 4 settimane prima del giorno 1 dello studio o che non si è ripreso (cioè, ≤ Grado 1 o al basale) da eventi avversi dovuti ad agenti somministrati più di 4 settimane prima.

6. Ha avuto una precedente chemioterapia, terapia mirata con piccole molecole o radioterapia entro 2 settimane o fattori di crescita entro 1 settimana prima del giorno 1 dello studio o che non si è ripreso (cioè ≤ Grado 1 o al basale) da eventi avversi a causa di una precedente somministrazione agente.

   • Nota: i soggetti con neuropatia di grado ≤ 2 sono un'eccezione a questo criterio e possono qualificarsi per lo studio.
   • Nota: se il soggetto ha subito un intervento chirurgico importante, deve essersi ripreso adeguatamente dalla tossicità e/o dalle complicanze dell'intervento prima dell'inizio della terapia.
7. Ha un tumore maligno aggiuntivo noto che sta progredendo o richiede un trattamento attivo. Le eccezioni includono il carcinoma a cellule basali della pelle o il carcinoma a cellule squamose della pelle che ha subito una terapia potenzialmente curativa o il cancro cervicale in situ.
8. Ha conosciuto la leucemia attiva del sistema nervoso centrale (SNC). I soggetti con leucemia del SNC precedentemente trattata possono partecipare a condizione che abbiano documentato l'eliminazione della leucemia del SNC e non siano attivamente trattati con chemioterapia intratecale.
9. Ha una malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (cioè con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). La terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico. I soggetti che richiedono l'uso intermittente di broncodilatatori o iniezioni locali di steroidi non saranno esclusi dallo studio.
10. Ha una storia nota o qualsiasi evidenza di polmonite attiva non infettiva.
11. Ha un'infezione incontrollata attiva che richiede una terapia sistemica (virale, batterica o fungina). Sono ammissibili i pazienti con infezione in trattamento attivo e controllati con antibiotici.
12. Ha un numero di globuli bianchi > 30 x 109/L. NOTA: la leucaferesi e l'idrossiurea possono soddisfare questo criterio e devono essere interrotte ≥12 ore prima di iniziare il trattamento nello studio.
13. Ha una storia o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del soggetto per l'intera durata dello studio o non è nel migliore interesse del soggetto a partecipare, secondo il parere del ricercatore curante.
14. Ha conosciuto disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze che interferirebbero con la cooperazione con i requisiti del processo.
15. È incinta o sta allattando, o prevede di concepire o generare figli entro la durata prevista dello studio, a partire dalla visita di pre-screening o screening fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del trattamento sperimentale.
16. Ha ricevuto una precedente terapia con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2.
17. Ha una storia nota di virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (anticorpi HIV 1/2).
18. Ha conosciuto l'epatite B attiva (ad es., HBsAg reattivo) o l'epatite C (ad es., HCV RNA [qualitativo] viene rilevato).
19. - Ha ricevuto un vaccino vivo entro 30 giorni dall'inizio pianificato della terapia in studio. Nota: i vaccini influenzali stagionali per iniezione sono generalmente vaccini influenzali inattivati ​​e sono consentiti; tuttavia i vaccini antinfluenzali intranasali (ad es. Flu-Mist®) sono vaccini vivi attenuati e non sono consentiti.

Coorte #2

1. Ha ricevuto un trattamento con un agente ipometilante per un disturbo mieloide preesistente come la sindrome mielodisplastica (MDS) o la neoplasia mieloproliferativa (MPN).
2. Sta attualmente partecipando e ricevendo la terapia dello studio o ha partecipato a uno studio su un agente sperimentale e ha ricevuto la terapia dello studio o ha utilizzato un dispositivo sperimentale entro 4 settimane dalla prima dose di trattamento per disturbo mieloide preesistente come MDS o MPN.
3. Non essere idoneo per il trattamento con una chemioterapia di induzione intensiva standard con citarabina e antraciclina o simile chemioterapia di induzione intensiva a causa di comorbilità o altri fattori, o non è disposto a ricevere una terapia di induzione intensiva.
4. - Ha una diagnosi di immunodeficienza o sta ricevendo una terapia steroidea sistemica o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima della prima dose del trattamento di prova.
5. Ha una storia nota di tubercolosi attiva (Bacillus Tuberculosis)
6. Ipersensibilità al pembrolizumab o ad uno qualsiasi dei suoi eccipienti.
7. - Ha avuto un precedente anticorpo monoclonale antitumorale (mAb) entro 4 settimane prima del giorno 1 dello studio o che non si è ripreso (cioè, ≤ Grado 1 o al basale) da eventi avversi dovuti ad agenti somministrati più di 4 settimane prima.

8. Ha avuto una precedente chemioterapia, terapia mirata con piccole molecole o radioterapia entro 2 settimane o fattori di crescita entro 1 settimana prima del giorno 1 dello studio o che non si è ripreso (cioè ≤ Grado 1 o al basale) da eventi avversi a causa di una precedente somministrazione agente.

   • Nota: i soggetti con neuropatia di grado ≤ 2 sono un'eccezione a questo criterio e possono qualificarsi per lo studio.
   • Nota: se il soggetto ha subito un intervento chirurgico importante, deve essersi ripreso adeguatamente dalla tossicità e/o dalle complicanze dell'intervento prima dell'inizio della terapia.
9. Ha un tumore maligno aggiuntivo noto che sta progredendo o richiede un trattamento attivo. Le eccezioni includono il carcinoma a cellule basali della pelle o il carcinoma a cellule squamose della pelle che ha subito una terapia potenzialmente curativa o il cancro cervicale in situ.
10. Ha conosciuto la leucemia attiva del sistema nervoso centrale (SNC). I soggetti con leucemia del SNC precedentemente trattata possono partecipare a condizione che abbiano documentato l'eliminazione della leucemia del SNC e non siano attivamente trattati con chemioterapia intratecale.
11. Ha una malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (cioè con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). La terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico. I soggetti che richiedono l'uso intermittente di broncodilatatori o iniezioni locali di steroidi non saranno esclusi dallo studio.
12. Ha una storia nota o qualsiasi evidenza di polmonite attiva non infettiva.
13. Ha un'infezione incontrollata attiva che richiede una terapia sistemica (virale, batterica o fungina). Sono ammissibili i pazienti con infezione in trattamento attivo e controllati con antibiotici.
14. Ha un numero di globuli bianchi > 30 x 109/L. NOTA: la leucaferesi e l'idrossiurea possono soddisfare questo criterio e devono essere interrotte ≥12 ore prima di iniziare il trattamento nello studio.
15. Ha una storia o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del soggetto per l'intera durata dello studio o non è nel migliore interesse del soggetto a partecipare, secondo il parere del ricercatore curante.
16. Ha conosciuto disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze che interferirebbero con la cooperazione con i requisiti del processo.
17. È incinta o sta allattando, o prevede di concepire o generare figli entro la durata prevista dello studio, a partire dalla visita di pre-screening o screening fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del trattamento sperimentale.
18. Ha ricevuto una precedente terapia con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2.
19. Ha una storia nota di virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (anticorpi HIV 1/2).
20. Ha conosciuto l'epatite B attiva (ad es., HBsAg reattivo) o l'epatite C (ad es., HCV RNA [qualitativo] viene rilevato).
21. - Ha ricevuto un vaccino vivo entro 30 giorni dall'inizio pianificato della terapia in studio.