Vliv suplementace obohacené gama tokoferolem na reakci na inhalační expozici O3 (Gammoz)

Alergické astma (AA) je nejčastějším respiračním onemocněním u dětí a dospělých ve Spojených státech a je celosvětově hlavní příčinou morbidity. Mezi nejvíce rušivé projevy onemocnění u AA patří akutní exacerbace astmatu. Centrum pro kontrolu nemocí (CDC) uvádí látky znečišťující okolní ovzduší a tabákový kouř v životním prostředí mezi nejčastější spouštěče akutní exacerbace astmatu. Ozon (O3) je nejběžněji se vyskytující látkou znečišťující okolní ovzduší v USA.

U astmatiků byl pozorován zvýšený oxidační stres a snížená antioxidační schopnost. Tyto znečišťující látky jsou prozánětlivé a jsou spojeny se zvýšeným oxidačním stresem, který by u astmatiků zhoršil poranění vyvolané reaktivním kyslíkem a reaktivními druhy dusíku (ROS a RNS). O3 poškozuje epiteliální buňky, uvolňuje sekundární mediátory, které aktivují zánětlivé buňky, částečně ligací Toll-like receptoru 4 (TLR4), primárního receptoru pro lipopolysacharid (LPS). Aktivace TLR4 zánětlivých buněk aktivuje (nukleární faktor kappa-light-chain-enhancer aktivovaných B buněk (NF-kB) a vyvolává oxidační stres. O3 a LPS byly spojovány s exacerbací astmatu a výzkumníci uvedli, že O3 a LPS zesilují alergický zánět dýchacích cest u alergických astmatiků (AA). Rozvoj intervencí ke zmírnění těchto reakcí výrazně sníží morbiditu onemocnění. Vzhledem k úloze, kterou oxidanty hrají v patofyziologii exacerbace astmatu, by defekty v hladinách antioxidantů zvýšily riziko akutní exacerbace astmatu. Nutriční nedostatky vitaminu E, askorbátu a selenu jsou spojovány se závažností astmatu a astmatici mají sníženou hladinu antioxidantů v tekutině v dýchacích cestách. Bylo prokázáno, že vitamín C a E je v tekutinách dýchacích cest u astmatiků snížen. Kromě toho mohou genetické faktory zvýšit riziko exacerbace astmatu vyvolané oxidanty. Mnoho výzkumníků uvádí, že osoby, které jsou homozygotní pro nulový polymorfismus genu glutathion-S-transferázy Mu1 (GSTM1) a nejsou schopny produkovat protein GSTM1 (nulový genotyp GSTM1), mají zvýšené riziko akutní exacerbace astmatu vyvolané znečišťujícími látkami. Tato laboratoř ukázala na zdravých dobrovolnících, že nulový genotyp GSTM1 je spojen se zvýšenou zánětlivou odpovědí na O3, bez vlivu na nociceptivní odpověď na tuto polutantu.

Jiní výzkumníci prokázali, že nulový genotyp GSTM1 je spojen se zvýšenou reakcí na pasivní tabákový kouř, výfukové plyny nafty a další složky pevných částic. Romieu et al prokázali, že děti s astmatem v Mexico City měly zvýšenou náchylnost k exacerbacím vyvolaným O3, pokud měly nulový genotyp GSTM1. Tato skupina také zjistila, že GSTM1 null AA selektivně těžily z antioxidační intervence. Nulový genotyp GSTM1 se vyskytuje u 20–40 % populace a může být nadměrně zastoupen u alergických populací. Dohromady tato pozorování ukazují, že značná populace s nulovým GSTM1 je ohrožena onemocněním dýchacích cest způsobeným znečišťujícími látkami a že antioxidační intervence zaměřená na působení ROS a RNS bude přínosem pro astmatiky a zvláště pro astmatiky s nulovým GSTM1.

Nevýhradní seznam navrhovaných antioxidantů zahrnuje lapače radikálů, jako je askorbát, a-tokoferol (aT), y-tokoferol (γT) nebo induktory faktoru 2 souvisejícího s jaderným faktorem erythroid-2 (NRF2), které aktivují NRF2 s následným širokým upregulace akutní fáze II a antioxidační proteiny. Tyto látky jsou dostupné v přirozeně se vyskytujících potravinách a jako výživové doplňky. Řada studií na zvířatech, buněčných kulturách a epidemiologických studií podporuje myšlenku, že suplementace antioxidantů je užitečná u alergických onemocnění dýchacích cest. Navzdory těmto studiím a širokému veřejnému a vědeckému nadšení, pokud jde o použití těchto látek u astmatiků, však existuje jen málo údajů o lidech, které by podpořily nebo vyvrátily použití takových intervencí u akutních nebo chronických alergických onemocnění dýchacích cest.

Gama tokoferol má jak vychytávání radikálů, tak protizánětlivé účinky, které mohou hrát důležitou roli při snižování škodlivin vyvolaného a alergického poškození dýchacích cest. Stejně jako jiné izoformy vitaminu E je γT účinným lapačem ROS a je také silným nukleofilem, který zachycuje elektrofily, jako je peroxynitrit, v lipofilních kompartmentech. Jedním z mechanismů, kterým je yT cytoprotektivní, je vychytávání RNS v nesubstituované poloze C-5 na hydroxy-chromanovém kruhu yT za vzniku 5-NO-y-tokoferolu (5-NO-yT). Celkově vitamín E poskytuje obecnou ochranu DNA, lipidů a proteinů před radikálním stresem. Příklad takové ochrany je ukázán ve studiích rakoviny prostaty na hlodavcích, ve kterých je příjem yT spojen se sníženou methylací DNA oblastí bohatých na CpG v NRF2. NRF2 je hlavním regulátorem řady cytoprotektivních antioxidačních enzymů.

Suplementace γT také zabraňuje nitraci proteinu a zmírňuje ztrátu plazmatického vitaminu C v plazmě u modelu zánětu hlodavců pobřišnice. Výzkumníci také prokázali, že γT inhibuje cyklooxygenázu (COX)-2 a 5-lipoxygenázu (LO) v LPS-stimulovaných makrofázích a interleukinem (IL)-1b stimulovaných epiteliálních buňkách. Tyto účinky jsou zprostředkovány především metabolitem γT 2, 7, 8-trimethyl-2S-(.-karboxyethyl)-6-hydroxychromanem (γ-CEHC), který vyžaduje hydroxylaci y-methylové skupiny γT cytochromem P450 (CYP450). Při zánětu vyvolaném karagenanem u samců potkanů ​​kmene Wistar γT snižuje produkci prostaglandinu (PGE2) a leukotrienu (LTB4), což naznačuje, že produkce leukotrienů zprostředkovaná LO může být také inhibována γT. Tokoferoly, včetně yT, také modulují genovou expresi řady zánětlivých genů. γT a další tokoferoly tedy snižují produkci řady prozánětlivých cytokinů na transkripční úrovni.

U zvířat bylo také prokázáno, že gama tokoferol snižuje výchozí eozinofilii v dýchacích cestách. V rané fázi I studií směsných tokoferolů obohacených gama tokoferolem (γT-mT) výzkumníci prokázali, že γT-mT inhibuje monocyty indukovanou produkci cytokinů, snižuje výchozí nitrosativní stres a inhibuje LPS eozinofilní a neutrofilní příliv u zdravých dobrovolníků.

SOUHRN:

Existuje rozšířený názor, že antioxidační živiny, jako je gama tokoferol (γT, forma vitaminu E), jsou nevyužitým a levným zásahem pro akutní astma vyvolané prostředím. Existuje však zásadní mezera v podpoře takových intervencí u astmatu na základě důkazů. Nedostatek koordinovaného výzkumu hodnotícího specifické antioxidační režimy z preklinických studií, studií fáze I a fáze II brání rozvoji antioxidačních studií fáze III u astmatických populací. Není také jasné, které fyziologické koncové body jsou v takových studiích nejrelevantnější.