Gamma-tokoferolilla rikastetun lisäravinteen vaikutus vasteeseen hengitettyyn O3-altistukseen (Gammoz)

Allerginen astma (AA) on yleisin lasten ja aikuisten hengitystiesairaus Yhdysvalloissa ja johtava sairastuvuuden aiheuttaja maailmanlaajuisesti. Yksi häiritsevimmistä AA:n taudin ilmenemismuodoista on akuutti astman paheneminen. Center for Disease Control (CDC) listaa ilman epäpuhtaudet ja ympäristön tupakansavun yleisimpiin akuutin astman pahenemisen laukaisioihin. Otsoni (O3) on yleisimmin tavattu ilman epäpuhtaus Yhdysvalloissa.

Astmapotilailla on havaittu lisääntynyttä oksidatiivista stressiä ja heikentynyttä antioksidanttikykyä. Nämä epäpuhtaudet edistävät tulehdusta ja liittyvät lisääntyneeseen oksidatiiviseen stressiin, mikä pahentaisi reaktiivisen hapen ja reaktiivisten typpiyhdisteiden (ROS ja RNS) aiheuttamia vaurioita astmaatikoilla. O3 vahingoittaa epiteelisoluja vapauttaen sekundaarisia välittäjäaineita, jotka aktivoivat tulehdussoluja, osittain liittämällä Toll-like reseptori 4 (TLR4), lipopolysakkaridin (LPS) ensisijainen reseptori. Tulehdussolujen TLR4-aktivaatio aktivoi (nukleaarinen tekijä kappa-aktivoitujen B-solujen kevytketjun tehostaja (NF-kB) ja indusoi oksidatiivista stressiä. O3 ja LPS on yhdistetty astman pahenemiseen, ja tutkijat ovat raportoineet, että O3 ja LPS lisäävät allergista hengitystietulehdusta allergisilla astmaatikoilla (AA). Interventioiden kehittäminen näiden vasteiden lieventämiseksi vähentää suuresti tautien sairastuvuutta. Ottaen huomioon roolin, joka hapettimilla on astman pahenemisen patofysiologiassa, antioksidanttitasojen puutteet lisäisivät akuutin astman pahenemisen riskiä. E-vitamiinin, askorbaatin ja seleenin ravitsemukselliset puutteet on yhdistetty astman vaikeusasteeseen, ja astmaatikot ovat alentaneet antioksidanttipitoisuutta hengitystienesteissä. On osoitettu, että C- ja E-vitamiinit ovat vähentyneet astmaatikoiden hengitystienesteissä. Lisäksi geneettiset tekijät voivat lisätä riskiä hapettimien aiheuttamaan astman pahenemiseen. Monet tutkijat ovat raportoineet, että henkilöillä, jotka ovat homotsygoottisia glutationi-S-transferaasi Mu1 (GSTM1) -geenin nollapolymorfismin suhteen ja jotka eivät pysty tuottamaan GSTM1-proteiinia (GSTM1-nollagenotyyppi), on lisääntynyt akuutin saaste-indusoidun astman pahenemisen riski. Tämä laboratorio on osoittanut terveillä vapaaehtoisilla, että GSTM1-nollagenotyyppi liittyy lisääntyneeseen tulehdusvasteeseen O3:lle, jolla ei ole vaikutusta nosiseptiiviseen vasteeseen tälle saasteelle.

Muut tutkijat ovat osoittaneet, että GSTM1-nollagenotyyppi liittyy lisääntyneeseen vasteeseen käytettyyn tupakansavuun, dieselpakokaasuihin ja muihin hiukkasainekomponentteihin. Romieu ym. osoittivat, että astmaa sairastavilla lapsilla Mexico Cityssä oli lisääntynyt alttius O3:n aiheuttamille pahenemisvaiheille, jos heillä oli GSTM1-nolla genotyyppi. Tämä ryhmä havaitsi myös, että GSTM1-nolla-AA:t hyötyivät valikoivasti antioksidanttiinterventiosta. GSTM1-nollagenotyyppiä löytyy 20–40 %:lla väestöstä, ja se voi olla yliedustettuna allergisissa populaatioissa. Yhdessä nämä havainnot osoittavat, että huomattavalla GSTM1-nollapopulaatiolla on riski saasteiden aiheuttamaan hengitystiesairauksiin ja että ROS:n ja RNS:n toimintaan kohdistuva antioksidanttiinterventio hyödyttää astmaatikoita ja erityisesti GSTM1-nolla-astmaatikoita.

Ei-yksinomainen luettelo ehdotetuista antioksidanteista sisältää radikaaleja poistavia aineita, kuten askorbaattia, a-tokoferolia (aT), y-tokoferolia (γT) tai ydintekijän erytroidi-2:een liittyvän tekijän 2 (NRF2) indusoijat, jotka aktivoivat NRF2:n ja sitä seuraavat laajat akuutin vaiheen II ja antioksidanttiproteiinien säätely. Näitä aineita on saatavilla luonnossa esiintyvissä elintarvikkeissa ja ravintolisänä. Useat eläin-, soluviljelmä- ja epidemiologiset tutkimukset tukevat ajatusta, että antioksidanttilisä on hyödyllinen allergisissa hengitystiesairauksissa. Huolimatta näistä tutkimuksista ja laajalle levinneestä julkisesta ja tieteellisestä innostuksesta tällaisten aineiden käytöstä astmaatikoilla, ihmisillä on niukasti tietoja, jotka tukevat tai kumoavat tällaisten interventioiden käytön joko akuuttien tai kroonisten allergisten hengitystiesairauksien hoidossa.

Gamma-tokoferolilla on sekä radikaaleja poistavia että anti-inflammatorisia vaikutuksia, joilla voi olla tärkeä rooli saasteiden aiheuttamien ja allergisten hengitysteiden vaurioiden vähentämisessä. Kuten muutkin E-vitamiinin isomuodot, γT on voimakas ROS-sieppaaja ja myös voimakas nukleofiili, joka vangitsee elektrofiilejä, kuten peroksinitriittiä, lipofiilisiin osastoihin. Yksi mekanismi, jolla yT on sytoprotektiivinen, on RNS:n poistaminen yT:n hydroksikromaanirenkaan substituoimattomasta C-5-asemasta 5-NO-y-tokoferolin (5-NO-yT) muodostamiseksi. Kaiken kaikkiaan E-vitamiini tarjoaa yleisen suojan DNA:ta, lipidejä ja proteiineja radikaalistressiltä. Esimerkki tällaisesta suojauksesta on esitetty eturauhassyövän jyrsijätutkimuksissa, joissa yT:n saanti liittyy NRF2:n CpG-rikkaiden alueiden vähentyneeseen DNA-metylaatioon. NRF2 on lukuisten sytoprotektiivisten antioksidanttientsyymien pääsäätelijä.

γT:n täydentäminen estää myös proteiininitraamista ja heikentää plasman C-vitamiinin menetystä plasmassa jyrsijän vatsakalvotulehduksen mallissa. Tutkijat ovat myös osoittaneet, että yT estää syklo-oksigenaasi (COX)-2 ja 5-lipoksigenaasia (LO) LPS-stimuloiduissa makrofageissa ja interleukiini (IL)-1b stimuloiduissa epiteelisoluissa. Näitä vaikutuksia välittää ensisijaisesti γT-metaboliitti 2,7,8-trimetyyli-2S-(.-karboksietyyli)-6-hydroksikromaani (y-CEHC), joka vaatii yT:n y-metyyliryhmän hydroksylaatiota sytokromi P450:llä (CYP450). Karrageenin aiheuttamassa tulehduksessa urospuolisilla Wistar-rotilla γT vähentää prostaglandiinin (PGE2) ja leukotrieenin (LTB4) tuotantoa, mikä viittaa siihen, että γT voi myös estää LO-välitteistä leukotrieenien tuotantoa. Tokoferolit, mukaan lukien yT, moduloivat myös useiden tulehduksellisten geenien geeniekspressiota. Siten yT ja muut tokoferolit vähentävät useiden tulehdusta edistävien sytokiinien tuotantoa transkription tasolla.

Eläimillä on myös osoitettu, että gamma-tokoferoli vähentää lähtötilanteen eosinofiliaa hengitysteissä. Varhaisen vaiheen I tutkimuksissa gamma-tokoferolilla rikastetuista sekatokoferoleista (γT-mT) tutkijat ovat osoittaneet, että γT-mT estää monosyyttien aiheuttamaa sytokiinituotantoa, vähentää lähtötilanteen nitrosatiivista stressiä ja estää LPS-eosinofiilien ja neutrofiilien sisäänvirtausta terveillä vapaaehtoisilla.

YHTEENVETO:

On laajalti levinnyt mielipide, että antioksidanttiset ravintoaineet, kuten gamma-tokoferoli (γT, eräs E-vitamiinin muoto), ovat hyödyntämätön ja halpa toimenpide ympäristön aiheuttaman akuutin astman hoitoon. Tällaisten astman interventioiden näyttöön perustuvassa tuessa on kuitenkin ratkaiseva aukko. Prekliinisistä, vaiheen I ja vaiheen II tutkimuksista saatuja spesifisiä antioksidanttihoitoja arvioivan koordinoidun tutkimuksen puute estää vaiheen III antioksidanttitutkimusten kehittämisen astmapotilailla. On myös epäselvää, mitkä fysiologiset päätepisteet ovat tärkeimpiä tällaisissa tutkimuksissa.