Efecto de la suplementación enriquecida con gamma tocoferol sobre la respuesta a la exposición al O3 inhalado (Gammoz)
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
El asma alérgica (AA) es la enfermedad respiratoria más común en niños y adultos en los Estados Unidos y es una de las principales causas de morbilidad en todo el mundo. Entre las expresiones más perturbadoras de la enfermedad en AA se encuentra la exacerbación aguda del asma. El Centro para el Control de Enfermedades (CDC, por sus siglas en inglés) enumera los contaminantes del aire ambiental y el humo del tabaco ambiental como algunos de los desencadenantes más comunes de la exacerbación aguda del asma. El ozono (O3) es el contaminante del aire ambiental más común en los EE. UU.
En los asmáticos se ha observado un aumento del estrés oxidativo y una disminución de la capacidad antioxidante. Estos contaminantes son proinflamatorios y están asociados con un mayor estrés oxidativo, lo que exacerbaría las lesiones inducidas por las especies reactivas de oxígeno y nitrógeno (ROS y RNS) en los asmáticos. El O3 daña las células epiteliales, liberando mediadores secundarios que activan las células inflamatorias, en parte por la ligadura del receptor tipo Toll 4 (TLR4), el principal receptor de los lipopolisacáridos (LPS). La activación de TLR4 de las células inflamatorias activa el factor nuclear kappa-potenciador de la cadena ligera de las células B activadas (NF-kB) e induce el estrés oxidativo. El O3 y el LPS se han asociado con la exacerbación del asma, y los investigadores informaron que el O3 y el LPS aumentan la inflamación alérgica de las vías respiratorias en los asmáticos alérgicos (AA). El desarrollo de intervenciones para mitigar estas respuestas disminuirá en gran medida la morbilidad de la enfermedad. Dado el papel que juegan los oxidantes en la fisiopatología de la exacerbación del asma, los defectos en los niveles de antioxidantes aumentarían el riesgo de exacerbación aguda del asma. Las deficiencias nutricionales en vitamina E, ascorbato y selenio se han relacionado con la gravedad del asma, y los asmáticos tienen niveles reducidos de antioxidantes en el líquido de las vías respiratorias. Se ha demostrado que las vitaminas C y E están disminuidas en los fluidos de las vías respiratorias de los asmáticos. Además, los factores genéticos pueden aumentar el riesgo de exacerbación del asma inducida por oxidantes. Muchos investigadores han informado que las personas que son homocigóticas para el polimorfismo nulo del gen Glutatión-S-Transferasa Mu1 (GSTM1) y que no pueden producir la proteína GSTM1 (el genotipo nulo GSTM1) tienen un mayor riesgo de exacerbación aguda del asma inducida por contaminantes. Este laboratorio ha demostrado en voluntarios sanos que el genotipo nulo GSTM1 está asociado con una mayor respuesta inflamatoria al O3, sin impacto en la respuesta nociceptiva a este contaminante.
Otros investigadores han demostrado que el genotipo nulo GSTM1 está asociado con una mayor respuesta al humo de tabaco de segunda mano, el escape de diésel y otros componentes de partículas. Romieu et al demostraron que los niños con asma en la Ciudad de México tenían una mayor susceptibilidad a las exacerbaciones inducidas por O3 si tenían el genotipo nulo GSTM1. Este grupo también encontró que los AA nulos de GSTM1 se beneficiaron selectivamente de la intervención antioxidante. El genotipo nulo GSTM1 se encuentra en el 20-40% de la población y puede estar sobrerrepresentado en las poblaciones alérgicas. Tomadas en conjunto, estas observaciones muestran que la población nula de GSTM1 considerable está en riesgo de enfermedad de las vías respiratorias inducida por contaminantes, y que la intervención antioxidante dirigida a la acción de ROS y RNS beneficiará a los asmáticos y especialmente a los asmáticos nulos de GSTM1.
Una lista no exclusiva de antioxidantes propuestos incluye eliminadores de radicales como ascorbato, a-tocoferol (aT), y-tocoferol (γT) o inductores del factor 2 relacionado con el factor nuclear eritroide-2 (NRF2), que activan el NRF2 con la subsiguiente amplia regulación positiva de la fase II aguda y proteínas antioxidantes. Estos agentes están disponibles en alimentos naturales y como suplementos nutricionales. Varios estudios en animales, cultivos celulares y epidemiológicos respaldan la idea de que la suplementación con antioxidantes es útil en la enfermedad alérgica de las vías respiratorias. Sin embargo, a pesar de estos estudios y del entusiasmo público y científico generalizado con respecto al uso de tales agentes en asmáticos, hay pocos datos humanos para apoyar o refutar el uso de tales intervenciones para la enfermedad alérgica aguda o crónica de las vías respiratorias.
El gamma tocoferol tiene acciones tanto de barrido de radicales como antiinflamatorias que pueden desempeñar un papel importante en la disminución de las lesiones alérgicas e inducidas por contaminantes en las vías respiratorias. Al igual que otras isoformas de vitamina E, γT es un potente eliminador de ROS y también es un poderoso nucleófilo que atrapa electrófilos como el peroxinitrito en compartimentos lipofílicos. Un mecanismo por el cual γT es citoprotector es la eliminación de RNS en la posición C-5 no sustituida en el anillo de hidroxicromano de γT para formar 5-NO-γ-tocoferol (5-NO-γT). En general, la vitamina E proporciona una protección general del ADN, los lípidos y las proteínas contra el estrés de los radicales. Un ejemplo de dicha protección se muestra en estudios de cáncer de próstata en roedores en los que la ingesta de γT se asocia con una disminución de la metilación del ADN de las regiones ricas en CpG del NRF2. NRF2 es un regulador maestro de numerosas enzimas antioxidantes citoprotectoras.
La suplementación con γT también previene la nitración de proteínas y atenúa la pérdida de vitamina C en plasma en un modelo de inflamación de peritonitis en roedores. Los investigadores también han demostrado que γT inhibe la ciclooxigenasa (COX)-2 y la 5-lipoxigenasa (LO) en macrófagos estimulados por LPS y células epiteliales estimuladas por interleucina (IL)-1b. Estas acciones están mediadas principalmente por el metabolito γT 2, 7, 8-trimetil-2S-(.-carboxietil)-6-hidroxicromano (γ-CEHC) que requiere la hidroxilación del grupo γ-metilo de γT por el citocromo P450 (CYP450). En la inflamación inducida por carragenina en ratas Wistar macho, γT disminuye la producción de prostaglandinas (PGE2) y leucotrienos (LTB4), lo que sugiere que la producción de leucotrienos mediada por LO también puede ser inhibida por γT. Los tocoferoles, incluido γT, también modulan la expresión génica de varios genes inflamatorios. Por lo tanto, γT y otros tocoferoles disminuyen la producción de varias citocinas proinflamatorias a nivel transcripcional.
En animales, también se ha demostrado que el gamma tocoferol reduce la eosinofilia basal en las vías respiratorias. En los primeros estudios de fase I de tocoferoles mixtos enriquecidos con gamma tocoferol (γT-mT), los investigadores demostraron que γT-mT inhibe la producción de citocinas inducida por monocitos, disminuye el estrés nitrosativo inicial e inhibe la entrada de neutrófilos y eosinófilos LPS en voluntarios sanos.
RESUMEN:
Existe una opinión generalizada de que los nutrientes antioxidantes como el tocoferol gamma (γT, una forma de vitamina E) son una intervención económica y sin explotar para el asma aguda provocada por el medio ambiente. Sin embargo, existe una brecha crucial en el apoyo basado en la evidencia de tales intervenciones en el asma. La falta de investigación coordinada que evalúe regímenes antioxidantes específicos de estudios preclínicos, de fase I y fase II impide el desarrollo de ensayos antioxidantes de fase III en poblaciones asmáticas. Tampoco está claro qué criterios de valoración fisiológicos son los más relevantes en tales estudios.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 2
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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North Carolina
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Chapel Hill, North Carolina, Estados Unidos, 27599
- Center for Environmental Medicine, Asthma and Lung Biology
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
- Edad 18-45 de ambos sexos
- Prueba de embarazo negativa para mujeres que no son s/p histerectomía con ooforectomía
- Antecedentes de sibilancias episódicas, opresión en el pecho o dificultad para respirar compatible con asma o asma diagnosticada por un médico.
- Prueba de metacolina positiva. Una prueba positiva se define como una concentración de provocación de metacolina de 10 mg/ml o menos que produce una caída del 15 % en el volumen espiratorio forzado en 1 segundo (FEV1) (metacolina PC20) por el método utilizado en un protocolo de detección separado o un pre y desafío post broncodilatador utilizado para determinar la función pulmonar reversible. La reversibilidad se confirma con un aumento del 10-12 % en FEV1 15 minutos después de inhalar 4 inhalaciones de albuterol con un espaciador. La reversibilidad se usa en el mismo protocolo de detección por separado; o antecedentes clínicos de asma después de los 6 años.
- FEV1 de al menos el 80 % del valor previsto y relación FEV1/capacidad vital forzada (FVC) de al menos 0,70 (sin el uso de medicamentos broncodilatadores durante 12 horas o agonistas beta de acción prolongada durante 24 horas), en consonancia con la función pulmonar de personas con asma episódica leve o persistente leve como máximo.
- Sensibilización alérgica a al menos una de las siguientes preparaciones de alérgenos: (ácaro del polvo doméstico f, ácaro del polvo doméstico p, cucaracha, mezcla de árboles, mezcla de pasto, mezcla de malezas, mezcla de moho 1, mezcla de moho 2, rata, ratón, conejillo de Indias, conejo , gato o perro) confirmado por una respuesta positiva inmediata a la prueba cutánea; o una historia clínica consistente con síntomas de alergia estacional o perenne.
- Puntuación de los síntomas (se enviará como archivo adjunto) no superior a 20 (de 60 posibles) para la puntuación total de los síntomas con un valor no superior a 3 para cualquier puntuación. No más de una puntuación puede ser mayor o igual a 3.
- los sujetos deben estar dispuestos a evitar la cafeína durante 12 horas antes de todas las visitas. Las pruebas cutáneas de provocación con metacolina y alergia se realizan como parte del IRB 98-0799, que un sujeto debe completar para ser considerado para este protocolo.
para sujetos a los que se prescriben corticosteroides inhalados (ICS). Estos voluntarios deben poder dejar el ICS durante 2 semanas sin un aumento de los síntomas o una mayor necesidad de medicación de rescate con agonistas beta antes de la selección y durante el curso del estudio.
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Criterio de exclusión:
- Cualquier condición médica crónica considerada por el PI como una contraindicación para el estudio de exposición, incluyendo enfermedad cardiovascular significativa, diabetes, enfermedad renal crónica, enfermedad tiroidea crónica, antecedentes de infecciones crónicas/inmunodeficiencia, antecedentes de tuberculosis
- Tratamiento de emergencia dirigido por un médico para una exacerbación del asma en los 3 meses anteriores
- Asma moderada o grave
- Exacerbación del asma más de 2 veces por semana, que sería característica de una persona con asma persistente moderada o grave, como se describe en las directrices actuales del NHLBI para el diagnóstico y tratamiento del asma.
- Requerimiento diario de albuterol debido a síntomas de asma (tos, sibilancias, opresión en el pecho) que serían característicos de una persona con asma persistente moderada o grave, como se describe en las pautas actuales del NHLBI para el diagnóstico y tratamiento del asma. (No incluir el uso profiláctico de albuterol antes del ejercicio).
- Infección viral del tracto respiratorio superior dentro de las 4 semanas posteriores al desafío.
- Cualquier infección aguda que requiera antibióticos dentro de las 4 semanas posteriores a la exposición o fiebre de origen desconocido dentro de las 4 semanas posteriores al desafío.
- asma severa
- Enfermedad mental o antecedentes de abuso de drogas o alcohol que, en opinión del investigador, interferiría con la capacidad del participante para cumplir con los requisitos del estudio.
- Medicamentos que pueden afectar los resultados de la exposición al O3, interferir con cualquier otro medicamento potencialmente utilizado en el estudio (para incluir esteroides sistémicos, antagonistas beta, agentes antiinflamatorios no esteroideos)
- Cualquier historial de tabaquismo en el año anterior a la inscripción en el estudio; historial de tabaquismo de por vida > 10 paquetes años
- Síntomas nocturnos de tos o sibilancias mayores de 1 vez por semana al inicio del estudio (no durante una exacerbación de asma inducida por virus claramente reconocida) que serían característicos de una persona con asma persistente moderada o grave, como se describe en las pautas actuales del NHLBI para el diagnóstico y tratamiento del asma
- Alergia/sensibilidad a los fármacos del estudio o sus formulaciones.
- Hipersensibilidad conocida a la metacolina o a otros agentes parasimpaticomiméticos
- Antecedentes de intubación por asma.
- Falta de voluntad para usar métodos anticonceptivos confiables si es sexualmente activa (DIU, píldoras/parches anticonceptivos, condones).
- Valores anormales de tiempo de protrombina (PT) o tiempo de tromboplastina parcial activado (aPTT) en la selección o durante el período de tratamiento. Los valores normales serán los publicados por el laboratorio clínico (Labcorp, INC).
- Cualquier trastorno hemorrágico
- Condiciones ortopédicas que impidan al voluntario realizar ejercicio moderado en una cinta rodante.
Se recopilará el historial de exposición a la radiación. Se excluirán los sujetos cuyo historial de exposición en los últimos doce meses les haga superar sus límites anuales.
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Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: Aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación cruzada
- Enmascaramiento: Doble
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Comparador de placebos: placebo
Aceite de cártamo, tomado en 2 cápsulas cada 12 horas para un total de 4 dosis
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El efecto de la suplementación con tocoferol gamma en la respuesta de O3 se evaluará utilizando la diferencia antes y después de la dosis de placebo.
Otros nombres:
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Comparador activo: gamma tocoferol
gamma tocoferol 1400 mg, tomado como 2 cápsulas de 700 mg cada 12 horas para un total de 4 dosis
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El efecto de la suplementación con tocoferol gamma en la respuesta de O3 se evaluará utilizando la diferencia antes y después de la dosificación de γT.
Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Cambio desde el inicio en el porcentaje de neutrófilos en esputo (%PMN) después de la exposición al ozono
Periodo de tiempo: línea de base y 6 horas después de la exposición al ozono
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Los participantes proporcionan muestras de esputo inducido antes y 6 horas después de la exposición al ozono para medir las células inflamatorias.
El análisis determinará si el pretratamiento con gamma tocoferol reduce el porcentaje de neutrófilos en el esputo inducido por ozono en comparación con el pretratamiento con placebo.
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línea de base y 6 horas después de la exposición al ozono
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Cambio en el porcentaje de eosinófilos en el esputo desde el inicio después de la exposición al ozono
Periodo de tiempo: línea de base y 6 horas después de la exposición al ozono
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Los investigadores evaluaron la celularidad del esputo inducida al inicio y 6 horas después de la exposición al ozono para determinar si el tratamiento con tocoferol gamma/placebo afecta la eosinofilia del esputo inducida por el ozono.
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línea de base y 6 horas después de la exposición al ozono
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Cambio en la interleucina (IL)-1b del esputo desde el inicio después de la exposición al ozono
Periodo de tiempo: línea de base y 6 horas después de la exposición al ozono
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Los participantes proporcionan muestras de esputo inducido antes y 6 horas después de la exposición al ozono para medir las citoquinas inflamatorias.
El análisis determinará si el pretratamiento con gamma tocoferol reduce la producción de citoquinas inflamatorias en el esputo inducida por ozono en comparación con el pretratamiento con placebo.
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línea de base y 6 horas después de la exposición al ozono
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Cambio en el esputo IL-6 desde el inicio después de la exposición al ozono
Periodo de tiempo: línea de base y 6 horas después de la exposición al ozono
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Los participantes proporcionan muestras de esputo inducido antes y 6 horas después de la exposición al ozono para medir las citoquinas inflamatorias.
El análisis determinará si el pretratamiento con gamma tocoferol reduce la producción de citoquinas inflamatorias en el esputo inducida por ozono en comparación con el pretratamiento con placebo.
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línea de base y 6 horas después de la exposición al ozono
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Cambio en el esputo IL-8 desde el inicio después de la exposición al ozono
Periodo de tiempo: línea de base y 6 horas después de la exposición al ozono
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Los participantes proporcionan muestras de esputo inducido antes y 6 horas después de la exposición al ozono para medir las citoquinas inflamatorias.
El análisis determinará si el pretratamiento con gamma tocoferol reduce la producción de citoquinas inflamatorias en el esputo inducida por ozono en comparación con el pretratamiento con placebo.
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línea de base y 6 horas después de la exposición al ozono
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Cambio en el factor de necrosis tumoral del esputo (TNF)-alfa desde el inicio después de la exposición al ozono
Periodo de tiempo: línea de base y 6 horas después de la exposición al ozono
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Los participantes proporcionan muestras de esputo inducido antes y 6 horas después de la exposición al ozono para medir las citoquinas inflamatorias.
El análisis determinará si el pretratamiento con gamma tocoferol reduce la producción de citoquinas inflamatorias en el esputo inducida por ozono en comparación con el pretratamiento con placebo.
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línea de base y 6 horas después de la exposición al ozono
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Cambio en las mucinas del esputo desde el inicio después de la exposición al ozono
Periodo de tiempo: línea de base y 6 horas después de la exposición al ozono
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Los participantes proporcionan muestras de esputo inducido antes y 6 horas después de la exposición al ozono para medir las mucinas de esputo a fin de determinar si el pretratamiento con gamma tocoferol reduce las mucinas de esputo inducidas por ozono en comparación con el pretratamiento con placebo.
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línea de base y 6 horas después de la exposición al ozono
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Cambio en la eliminación de partículas coloides de azufre de tecnecio en todo el pulmón (0-120 minutos) desde el inicio después de la exposición al ozono
Periodo de tiempo: línea de base y 1 hora después de salir de la cámara de ozono
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El aclaramiento pulmonar completo se midió mediante gammagrafía y se representó como un aclaramiento medio promedio de 120 minutos de partículas coloides de azufre de tecnecio (99mTc) inhaladas para estimar la tasa de aclaramiento mucociliar de las vías respiratorias.
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línea de base y 1 hora después de salir de la cámara de ozono
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Colaboradores e Investigadores
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Investigadores
- Investigador principal: David B Peden, MD, UNC
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio
Finalización primaria (Actual)
Finalización del estudio (Actual)
Fechas de registro del estudio
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Publicado por primera vez (Estimar)
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Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
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Términos relacionados con este estudio
Términos MeSH relevantes adicionales
Otros números de identificación del estudio
- 15-1938
- 4R01ES023349-04 (Subvención/contrato del NIH de EE. UU.)
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