Effekt af gamma-tocopherol-beriget tilskud på respons på inhaleret O3-eksponering (Gammoz)

Allergisk astma (AA) er den hyppigst forekommende luftvejssygdom hos børn og voksne i USA og er en førende årsag til sygelighed på verdensplan. Blandt de mest forstyrrende udtryk for sygdom i AA er akut astmaforværring. Center for Disease Control (CDC) angiver luftforurenende stoffer og miljømæssig tobaksrøg som blandt de mest almindelige udløsere for akut astmaforværring. Ozon (O3) er det mest almindeligt forekommende luftforurenende stof i USA.

Øget oxidativ stress og nedsat antioxidantevne er blevet observeret hos astmatikere. Disse forurenende stoffer er pro-inflammatoriske og er forbundet med øget oxidativ stress, hvilket ville forværre reaktiv oxygen og reaktive nitrogenarter (ROS og RNS)-inducerede skader hos astmatikere. O3 skader epitelceller og frigiver sekundære mediatorer, som aktiverer inflammatoriske celler, delvist ved ligering af Toll-lignende receptor 4 (TLR4), den primære receptor for lipopolysaccharid (LPS). TLR4-aktivering af inflammatoriske celler aktiverer (nuklear faktor kappa-let-kæde-enhancer af aktiverede B-celler (NF-kB) og inducerer oxidativt stress. O3 og LPS er blevet forbundet med forværring af astma, og efterforskerne har rapporteret, at O3 og LPS forstærker allergisk luftvejsinflammation hos allergiske astmatikere (AA). Udvikling af interventioner til at afbøde disse reaktioner vil i høj grad mindske sygdomssygeligheden. I betragtning af den rolle, som oxidanter spiller i patofysiologien af ​​astmaforværring, ville defekter i antioxidantniveauer øge risikoen for akut astmaforværring. Ernæringsmæssige mangler i vitamin E, ascorbat og selen er blevet forbundet med sværhedsgraden af ​​astma, og astmatikere har nedsat antioxidantniveauet i luftvejsvæsken. Det har vist sig, at vitamin C og E er nedsat i luftvejsvæsker hos astmatikere. Derudover kan genetiske faktorer øge risikoen for oxidantinduceret forværring af astma. Mange efterforskere har rapporteret, at personer, der er homozygote for nulpolymorfi af Glutathion-S-Transferase Mu1 (GSTM1) genet og ude af stand til at producere GSTM1 protein (GSTM1 null genotypen), har øget risiko for akut forurenende induceret forværring af astma. Dette laboratorium har vist hos raske frivillige, at GSTM1 null-genotypen er forbundet med øget inflammatorisk respons på O3 uden indvirkning på det nociceptive respons på dette forurenende stof.

Andre forskere har vist, at GSTM1 null-genotypen er forbundet med øget respons på passiv tobaksrøg, dieseludstødning og andre partikelkomponenter. Romieu et al påviste, at børn med astma i Mexico City havde øget modtagelighed for O3-inducerede eksacerbationer, hvis de havde GSTM1 null genotypen. Denne gruppe fandt også, at GSTM1 null AA'er selektivt havde fordel af antioxidantintervention. GSTM1 nul-genotypen findes i 20-40% af befolkningen og kan være overrepræsenteret i allergiske populationer. Tilsammen viser disse observationer, at den betydelige GSTM1-nul-population er i risiko for forurenende luftvejssygdom, og at antioxidantintervention rettet mod virkningen af ​​ROS og RNS vil gavne astmatikere og især GSTM1-nul-astmatikere.

En ikke-eksklusiv liste over foreslåede antioxidanter inkluderer radikale scavengers såsom ascorbat, a-tocopherol (aT), y-tocopherol (γT) eller inducere af nuklear faktor erythroid-2-relateret faktor 2 (NRF2), som aktiverer NRF2 med efterfølgende bred opregulering af akut fase II og antioxidantproteiner. Disse midler er tilgængelige i naturligt forekommende fødevarer og som kosttilskud. En række dyre-, cellekultur- og epidemiologiske undersøgelser understøtter ideen om, at antioxidanttilskud er nyttigt ved allergiske luftvejssygdomme. På trods af disse undersøgelser og udbredt offentlig og videnskabelig entusiasme vedrørende brugen af ​​sådanne midler hos astmatikere, er der imidlertid sparsomme menneskelige data til at understøtte eller afkræfte brugen af ​​sådanne interventioner til enten akut eller kronisk allergisk luftvejssygdom.

Gamma-tocopherol har både radikalfjernende og antiinflammatoriske virkninger, som kan spille en vigtig rolle i at mindske forureningsinducerede og allergiske skader på luftvejene. Ligesom andre isoformer af vitamin E, er γT en potent ROS-fjerner og er også en kraftig nukleofil, der fanger elektrofiler såsom peroxynitrit i lipofile rum. En mekanisme, hvorved γT er cytobeskyttende, er fjernelse af RNS i den usubstituerede C-5-position på hydroxy-chromanringen af ​​γT for at danne 5-NO-γ-tocopherol (5-NO-γT). Samlet set giver E-vitamin generel beskyttelse af DNA, lipider og proteiner mod radikal stress. Et eksempel på en sådan beskyttelse er vist i gnaverundersøgelser af prostatacancer, hvor indtagelse af γT er forbundet med nedsat DNA-methylering af CpG-rige områder af NRF2. NRF2 er en masterregulator af talrige cytobeskyttende antioxidantenzymer.

Supplering med γT forhindrer også proteinnitrering og dæmper tab af plasma C-vitamin i plasma i en gnaver peritonitis model af inflammation. Efterforskerne har også vist, at γT hæmmer Cyclooxygenase (COX)-2 og 5-Lipoxygenase (LO) i LPS-stimulerede makrofager og interleukin (IL)-1b-stimulerede epitelceller. Disse virkninger medieres primært af γT-metabolitten 2, 7, 8-trimethyl-2S-(.-carboxyethyl)-6-hydroxychroman (γ-CEHC), som kræver hydroxylering af γ-methylgruppen i γT med cytochrom P450 (CYP450). Ved carrageenan-induceret inflammation hos Wistar-hanrotter nedsætter γT produktionen af ​​prostaglandin (PGE2) og leukotrien (LTB4), hvilket tyder på, at LO-medieret produktion af leukotriener også kan hæmmes af γT. Tocopheroler, herunder γT, modulerer også genekspression af en række inflammatoriske gener. Således nedsætter γT og andre tocopheroler produktionen af ​​en række pro-inflammatoriske cytokiner på transkriptionsniveau.

Hos dyr er det også blevet vist, at gamma tocopherol reducerer baseline eosinofili i luftvejene. I tidlige fase I-studier af gamma-tocopherol-berigede blandede tocopheroler (γT-mT) har efterforskerne vist, at γT-mT hæmmer monocyt-induceret cytokinproduktion, reducerer baseline nitrosativ stress og hæmmer LPS eosinofil og neutrofil tilstrømning hos raske frivillige.

RESUMÉ:

Der er en udbredt opfattelse af, at antioxidant-næringsstoffer som gamma-tocopherol (γT, en form for E-vitamin) er en uudnyttet og billig intervention til miljømæssigt udløst akut astma. Der er dog et afgørende hul i evidensbaseret støtte til sådanne interventioner i astma. Mangel på koordineret forskning, der vurderer specifikke antioxidantregimer fra prækliniske, fase I- og fase II-studier, hæmmer udviklingen af ​​fase III-antioxidantforsøg i astmatiske populationer. Det er også uklart, hvilke fysiologiske endepunkter der er mest relevante i sådanne undersøgelser.