Efeito da Suplementação Enriquecida com Gama Tocoferol na Resposta à Exposição ao O3 Inalado (Gammoz)

A asma alérgica (AA) é a doença respiratória mais comumente encontrada em crianças e adultos nos Estados Unidos e é uma das principais causas de morbidade em todo o mundo. Entre as expressões mais perturbadoras da doença na AA está a exacerbação aguda da asma. O Centro de Controle de Doenças (CDC) lista os poluentes do ar ambiente e a fumaça ambiental do tabaco entre os gatilhos mais comuns para a exacerbação aguda da asma. O ozônio (O3) é o poluente do ar ambiente mais comumente encontrado nos EUA.

Aumento do estresse oxidativo e diminuição da capacidade antioxidante foram observados em asmáticos. Esses poluentes são pró-inflamatórios e estão associados ao aumento do estresse oxidativo, o que exacerbaria a lesão induzida por espécies reativas de oxigênio e nitrogênio (ROS e RNS) em asmáticos. O3 lesa as células epiteliais, liberando mediadores secundários que ativam as células inflamatórias, em parte pela ligação do Toll-like receptor 4 (TLR4), o receptor primário de lipopolissacarídeo (LPS). A ativação de TLR4 de células inflamatórias ativa (fator nuclear kappa-potenciador de cadeia leve de células B ativadas (NF-kB) e induz estresse oxidativo. O3 e LPS foram associados à exacerbação da asma, e os investigadores relataram que O3 e LPS aumentam a inflamação alérgica das vias aéreas em asmáticos alérgicos (AA). O desenvolvimento de intervenções para mitigar essas respostas diminuirá muito a morbidade da doença. Dado o papel que os oxidantes desempenham na fisiopatologia da exacerbação da asma, defeitos nos níveis de antioxidantes aumentariam o risco de exacerbação aguda da asma. Deficiências nutricionais em vitamina E, ascorbato e selênio têm sido associadas à gravidade da asma, e os asmáticos têm níveis reduzidos de antioxidantes no fluido das vias aéreas. Foi demonstrado que as vitaminas C e E estão diminuídas nos fluidos das vias aéreas de asmáticos. Além disso, fatores genéticos podem aumentar o risco de exacerbação da asma induzida por oxidantes. Muitos investigadores relataram que pessoas homozigotas para o polimorfismo nulo do gene Glutationa-S-Transferase Mu1 (GSTM1) e incapazes de produzir a proteína GSTM1 (o genótipo nulo GSTM1) têm risco aumentado de exacerbação aguda da asma induzida por poluentes. Este laboratório demonstrou em voluntários saudáveis ​​que o genótipo nulo GSTM1 está associado ao aumento da resposta inflamatória ao O3, sem impacto na resposta nociceptiva a este poluente.

Outros pesquisadores mostraram que o genótipo nulo GSTM1 está associado ao aumento da resposta ao fumo passivo do tabaco, escape de diesel e outros componentes do material particulado. Romieu et al demonstraram que crianças com asma na Cidade do México tinham maior suscetibilidade a exacerbações induzidas por O3 se tivessem o genótipo nulo GSTM1. Este grupo também descobriu que os AAs nulos para GSTM1 se beneficiaram seletivamente da intervenção antioxidante. O genótipo nulo GSTM1 é encontrado em 20-40% da população e pode estar super-representado em populações alérgicas. Tomadas em conjunto, essas observações mostram que a considerável população nula de GSTM1 está em risco de doença das vias aéreas induzida por poluentes e que a intervenção antioxidante visando a ação de ROS e RNS beneficiará os asmáticos e especialmente os asmáticos nulos de GSTM1.

Uma lista não exclusiva de antioxidantes propostos inclui sequestradores de radicais, como ascorbato, a-tocoferol (aT), y-tocoferol (γT) ou indutores do fator nuclear eritroide-2 relacionado ao fator 2 (NRF2), que ativam o NRF2 com ampla subsequente regulação positiva da fase aguda II e proteínas antioxidantes. Esses agentes estão disponíveis em alimentos naturais e como suplementos nutricionais. Uma série de estudos epidemiológicos, de cultura de células e animais apóiam a ideia de que a suplementação com antioxidantes é útil na doença alérgica das vias aéreas. No entanto, apesar desses estudos e do amplo entusiasmo público e científico em relação ao uso de tais agentes em asmáticos, existem poucos dados humanos para apoiar ou refutar o uso de tais intervenções para doenças alérgicas agudas ou crônicas das vias aéreas.

O gama-tocoferol tem ações de eliminação de radicais e anti-inflamatórias que podem desempenhar papéis importantes na diminuição de lesões alérgicas e induzidas por poluentes nas vias aéreas. Como outras isoformas de vitamina E, γT é um potente eliminador de ROS e também um poderoso nucleófilo que captura eletrófilos como o peroxinitrito em compartimentos lipofílicos. Um mecanismo pelo qual γT é citoprotetor é a eliminação de RNS na posição C-5 não substituída no anel hidroxicromano de γT para formar 5-NO-γ-tocoferol (5-NO-γT). No geral, a vitamina E fornece proteção geral do DNA, lipídios e proteínas do estresse radical. Um exemplo dessa proteção é mostrado em estudos de câncer de próstata com roedores, nos quais a ingestão de γT está associada à diminuição da metilação do DNA de regiões ricas em CpG do NRF2. NRF2 é um regulador mestre de numerosas enzimas antioxidantes citoprotetoras.

A suplementação com γT também previne a nitração de proteínas e atenua a perda de vitamina C no plasma em um modelo de inflamação de peritonite em roedores. Os investigadores também demonstraram que γT inibe a Ciclooxigenase (COX)-2 e 5-Lipoxigenase (LO) em macrófagos estimulados por LPS e células epiteliais estimuladas por interleucina (IL)-1b. Essas ações são mediadas principalmente pelo metabólito γT 2, 7, 8-trimetil-2S-(.-carboxietil)-6-hidroxicromano (γ-CEHC) que requer hidroxilação do grupo γ-metil de γT pelo citocromo P450 (CYP450). Na inflamação induzida por carragenina em ratos Wistar machos, γT diminui a produção de prostaglandina (PGE2) e leucotrienos (LTB4), sugerindo que a produção de leucotrienos mediada por LO também pode ser inibida por γT. Tocoferóis, incluindo γT, também modulam a expressão gênica de vários genes inflamatórios. Assim, γT e outros tocoferóis diminuem a produção de várias citocinas pró-inflamatórias no nível transcricional.

Em animais, também foi demonstrado que o gama-tocoferol reduz a eosinofilia basal nas vias aéreas. Em estudos iniciais de fase I de tocoferóis mistos enriquecidos com gama-tocoferol (γT-mT), os investigadores mostraram que γT-mT inibe a produção de citocinas induzida por monócitos, diminui o estresse nitrosativo basal e inibe o influxo de eosinófilos e neutrófilos LPS em voluntários saudáveis.

RESUMO:

Existe uma opinião generalizada de que os nutrientes antioxidantes como o gama-tocoferol (γT, uma forma de vitamina E) são uma intervenção inexplorada e barata para a asma aguda desencadeada pelo ambiente. No entanto, há uma lacuna crucial no suporte baseado em evidências de tais intervenções na asma. A falta de pesquisa coordenada avaliando regimes antioxidantes específicos de estudos pré-clínicos, fase I e fase II impede o desenvolvimento de ensaios antioxidantes de fase III em populações asmáticas. Também não está claro quais parâmetros fisiológicos são mais relevantes em tais estudos.