Wpływ suplementacji wzbogaconej tokoferolem gamma na odpowiedź na wdychaną ekspozycję na O3 (Gammoz)

Astma alergiczna (AA) jest najczęściej spotykaną chorobą układu oddechowego u dzieci i dorosłych w Stanach Zjednoczonych i jest główną przyczyną zachorowalności na całym świecie. Do najbardziej destrukcyjnych przejawów choroby w AA należy ostre zaostrzenie astmy. Centrum Kontroli Chorób (CDC) wymienia zanieczyszczenia powietrza i środowiskowy dym tytoniowy jako jedne z najczęstszych czynników wyzwalających ostre zaostrzenie astmy. Ozon (O3) jest najczęściej spotykanym zanieczyszczeniem powietrza atmosferycznego w USA.

U astmatyków obserwowano zwiększony stres oksydacyjny i zmniejszoną zdolność antyoksydacyjną. Zanieczyszczenia te mają działanie prozapalne i są związane ze zwiększonym stresem oksydacyjnym, który może zaostrzyć uszkodzenia wywołane reaktywnym tlenem i reaktywnymi formami azotu (ROS i RNS) u astmatyków. O3 uszkadza komórki nabłonkowe, uwalniając wtórne mediatory, które aktywują komórki zapalne, częściowo przez ligację receptora Toll-podobnego 4 (TLR4), głównego receptora lipopolisacharydu (LPS). Aktywacja TLR4 komórek zapalnych aktywuje (czynnik jądrowy kappa-wzmacniacz łańcucha lekkiego aktywowanych komórek B (NF-kB) i indukuje stres oksydacyjny. O3 i LPS wiązano z zaostrzeniem astmy, a badacze stwierdzili, że O3 i LPS zwiększają alergiczne zapalenie dróg oddechowych u astmatyków alergicznych (AA). Opracowanie interwencji łagodzących te reakcje znacznie zmniejszy zachorowalność na choroby. Biorąc pod uwagę rolę, jaką utleniacze odgrywają w patofizjologii zaostrzenia astmy, niedobory poziomu przeciwutleniaczy zwiększają ryzyko ostrego zaostrzenia astmy. Niedobory żywieniowe witaminy E, askorbinianu i selenu zostały powiązane z ciężkością astmy, a astmatycy mają obniżony poziom przeciwutleniaczy w płynie z dróg oddechowych. Wykazano, że witaminy C i E są obniżone w płynach oddechowych astmatyków. Dodatkowo czynniki genetyczne mogą zwiększać ryzyko zaostrzenia astmy wywołanego przez utleniacze. Wielu badaczy zgłosiło, że osoby, które są homozygotyczne pod względem zerowego polimorfizmu genu glutationo-S-transferazy Mu1 (GSTM1) i niezdolne do wytwarzania białka GSTM1 (genotyp zerowy GSTM1) mają zwiększone ryzyko ostrego zaostrzenia astmy wywołanego przez zanieczyszczenia. To laboratorium wykazało u zdrowych ochotników, że genotyp zerowy GSTM1 jest związany ze zwiększoną odpowiedzią zapalną na O3, bez wpływu na odpowiedź nocyceptywną na to zanieczyszczenie.

Inni badacze wykazali, że genotyp zerowy GSTM1 jest związany ze zwiększoną reakcją na bierny dym tytoniowy, spaliny z silników Diesla i inne składniki cząstek stałych. Romieu i wsp. wykazali, że dzieci z astmą w Mexico City miały zwiększoną podatność na zaostrzenia wywołane przez O3, jeśli miały zerowy genotyp GSTM1. Ta grupa odkryła również, że AA GSTM1 zerowe selektywnie skorzystały z interwencji antyoksydacyjnej. Genotyp zerowy GSTM1 występuje u 20-40% populacji i może być nadreprezentowany w populacjach alergicznych. Podsumowując, obserwacje te pokazują, że znaczna populacja zerowa GSTM1 jest narażona na ryzyko chorób dróg oddechowych wywołanych zanieczyszczeniami, a interwencja antyoksydacyjna ukierunkowana na działanie ROS i RNS przyniesie korzyści astmatykom, a zwłaszcza astmatykom zerowym GSTM1.

Niewyłączna lista proponowanych przeciwutleniaczy obejmuje zmiatacze rodników, takie jak askorbinian, a-tokoferol (aT), y-tokoferol (γT) lub induktory czynnika jądrowego erytroid-2 związanego z czynnikiem 2 (NRF2), które aktywują NRF2 z późniejszymi szerokimi regulacja w górę ostrej fazy II i białek przeciwutleniających. Środki te są dostępne w naturalnie występującej żywności i jako suplementy diety. Szereg badań na zwierzętach, hodowli komórkowych i badań epidemiologicznych potwierdza pogląd, że suplementacja antyoksydantami jest przydatna w alergicznych chorobach dróg oddechowych. Jednak pomimo tych badań i powszechnego entuzjazmu opinii publicznej i naukowej dotyczącego stosowania takich środków u chorych na astmę, istnieje niewiele danych dotyczących ludzi, które potwierdzają lub odrzucają stosowanie takich interwencji w ostrych lub przewlekłych alergicznych chorobach dróg oddechowych.

Gamma-tokoferol ma zarówno działanie wychwytujące wolne rodniki, jak i działanie przeciwzapalne, które może odgrywać ważną rolę w zmniejszaniu wywołanych zanieczyszczeniami i alergicznych uszkodzeń dróg oddechowych. Podobnie jak inne izoformy witaminy E, γT jest silnym zmiataczem ROS, a także silnym nukleofilem, który zatrzymuje elektrofile, takie jak nadtlenoazotyn, w przedziałach lipofilowych. Jednym z mechanizmów, dzięki którym γT działa cytoprotekcyjnie, jest wychwytywanie RNS w niepodstawionej pozycji C-5 na pierścieniu hydroksychromanu γT z wytworzeniem 5-NO-γ-tokoferolu (5-NO-γT). Ogólnie rzecz biorąc, witamina E zapewnia ogólną ochronę DNA, lipidów i białek przed stresem rodnikowym. Przykład takiej ochrony pokazano w badaniach na gryzoniach raka prostaty, w których spożycie γT jest związane ze zmniejszoną metylacją DNA regionów NRF2 bogatych w CpG. NRF2 jest głównym regulatorem wielu cytoprotekcyjnych enzymów antyoksydacyjnych.

Suplementacja γT zapobiega również nitrowaniu białek i osłabia utratę witaminy C w osoczu w osoczu w modelu zapalenia otrzewnej u gryzoni. Badacze wykazali również, że γT hamuje cyklooksygenazę (COX)-2 i 5-lipoksygenazę (LO) w makrofagach stymulowanych LPS i stymulowanych interleukiną (IL)-1b w komórkach nabłonkowych. W działaniach tych pośredniczy głównie metabolit γT 2,7,8-trimetylo-2S-(.-karboksyetylo)-6-hydroksychroman (γ-CEHC), który wymaga hydroksylacji grupy γ-metylowej γT przez cytochrom P450 (CYP450). W zapaleniu wywołanym karagenem u samców szczurów Wistar, γT zmniejsza produkcję prostaglandyn (PGE2) i leukotrienów (LTB4), co sugeruje, że produkcja leukotrienów za pośrednictwem LO może być również hamowana przez γT. Tokoferole, w tym γT, modulują również ekspresję wielu genów zapalnych. Tym samym γT i inne tokoferole zmniejszają produkcję szeregu cytokin prozapalnych na poziomie transkrypcyjnym.

U zwierząt wykazano również, że gamma-tokoferol zmniejsza wyjściową eozynofilię w drogach oddechowych. We wczesnych badaniach fazy I mieszanych tokoferoli wzbogaconych gamma-tokoferolem (γT-mT) badacze wykazali, że γT-mT hamuje produkcję cytokin indukowaną przez monocyty, zmniejsza wyjściowy stres nitrozacyjny i hamuje napływ eozynofili i neutrofilów LPS u zdrowych ochotników.

PODSUMOWANIE:

Istnieje powszechna opinia, że ​​antyoksydacyjne składniki odżywcze, takie jak gamma tokoferol (γT, forma witaminy E), są niewykorzystaną i niedrogą interwencją w przypadku ostrej astmy wywołanej środowiskiem. Istnieje jednak zasadnicza luka w opartym na dowodach poparciu dla takich interwencji w astmie. Brak skoordynowanych badań oceniających określone schematy antyoksydacyjne z badań przedklinicznych, I i II fazy utrudnia rozwój badań III fazy przeciwutleniaczy w populacjach chorych na astmę. Nie jest również jasne, które fizjologiczne punkty końcowe są najbardziej istotne w takich badaniach.