Wirkung einer mit Gamma-Tocopherol angereicherten Nahrungsergänzung auf die Reaktion auf eine inhalierte O3-Exposition (Gammoz)

Allergisches Asthma (AA) ist die am häufigsten auftretende Atemwegserkrankung bei Kindern und Erwachsenen in den Vereinigten Staaten und eine der Hauptursachen für Morbidität weltweit. Zu den störendsten Krankheitserscheinungen bei AA gehört die akute Asthmaexazerbation. Das Center for Disease Control (CDC) listet Luftschadstoffe und Tabakrauch in der Umgebung als die häufigsten Auslöser für eine akute Asthma-Exazerbation auf. Ozon (O3) ist der am häufigsten vorkommende Luftschadstoff in den USA.

Bei Asthmatikern wurden ein erhöhter oxidativer Stress und eine verringerte antioxidative Fähigkeit beobachtet. Diese Schadstoffe sind entzündungsfördernd und mit erhöhtem oxidativem Stress verbunden, der die durch reaktiven Sauerstoff und reaktive Stickstoffspezies (ROS und RNS) induzierten Verletzungen bei Asthmatikern verschlimmern würde. O3 schädigt Epithelzellen und setzt sekundäre Mediatoren frei, die Entzündungszellen aktivieren, teilweise durch Ligation des Toll-like-Rezeptors 4 (TLR4), des primären Rezeptors für Lipopolysaccharid (LPS). TLR4-Aktivierung von Entzündungszellen aktiviert (Nuklearfaktor Kappa-Light-Chain-Enhancer von aktivierten B-Zellen (NF-kB) und induziert oxidativen Stress. O3 und LPS wurden mit einer Verschlimmerung von Asthma in Verbindung gebracht, und die Forscher haben berichtet, dass O3 und LPS die allergische Atemwegsentzündung bei allergischen Asthmatikern (AA) verstärken. Die Entwicklung von Interventionen zur Milderung dieser Reaktionen wird die Krankheitsmorbidität erheblich verringern. Angesichts der Rolle, die Oxidantien in der Pathophysiologie der Asthma-Exazerbation spielen, würden Defekte im Antioxidantienspiegel das Risiko einer akuten Asthma-Exazerbation erhöhen. Ernährungsmängel an Vitamin E, Ascorbat und Selen wurden mit der Schwere von Asthma in Verbindung gebracht, und bei Asthmatikern ist der Gehalt an Antioxidantien in der Atemwegsflüssigkeit gesunken. Es wurde gezeigt, dass die Vitamine C und E in Atemwegsflüssigkeiten von Asthmatikern verringert sind. Darüber hinaus können genetische Faktoren das Risiko für eine durch Oxidantien induzierte Exazerbation von Asthma erhöhen. Viele Forscher haben berichtet, dass Personen, die homozygot für den Null-Polymorphismus des Glutathion-S-Transferase Mu1 (GSTM1)-Gens sind und nicht in der Lage sind, das GSTM1-Protein (den GSTM1-Null-Genotyp) zu produzieren, ein erhöhtes Risiko einer akuten Schadstoff-induzierten Exazerbation von Asthma haben. Dieses Labor hat bei gesunden Freiwilligen gezeigt, dass der GSTM1-Null-Genotyp mit einer erhöhten Entzündungsreaktion auf O3 assoziiert ist, ohne Einfluss auf die nozizeptive Reaktion auf diesen Schadstoff.

Andere Forscher haben gezeigt, dass der GSTM1-Null-Genotyp mit einer erhöhten Reaktion auf Tabakrauch aus zweiter Hand, Dieselabgase und andere Feinstaubkomponenten verbunden ist. Romieu et al. zeigten, dass Kinder mit Asthma in Mexiko-Stadt eine erhöhte Anfälligkeit für O3-induzierte Exazerbationen aufwiesen, wenn sie den GSTM1-Null-Genotyp aufwiesen. Diese Gruppe fand auch heraus, dass GSTM1-Null-AAs selektiv von einer antioxidativen Intervention profitierten. Der GSTM1-Null-Genotyp wird bei 20-40 % der Bevölkerung gefunden und kann bei Allergikern überrepräsentiert sein. Zusammengenommen zeigen diese Beobachtungen, dass die beträchtliche GSTM1-Null-Population einem Risiko für schadstoffinduzierte Atemwegserkrankungen ausgesetzt ist und dass eine antioxidative Intervention, die auf die Wirkung von ROS und RNS abzielt, Asthmatikern und insbesondere GSTM1-Null-Asthmatikern zugute kommt.

Eine nicht exklusive Liste vorgeschlagener Antioxidantien umfasst Radikalfänger wie Ascorbat, a-Tocopherol (aT), y-Tocopherol (γT) oder Induktoren des Kernfaktors Erythroid-2-Related Factor 2 (NRF2), die NRF2 mit anschließender Breite aktivieren Hochregulierung von Akutphase-II- und antioxidativen Proteinen. Diese Wirkstoffe sind in natürlich vorkommenden Lebensmitteln und als Nahrungsergänzungsmittel erhältlich. Eine Reihe von Tier-, Zellkultur- und epidemiologischen Studien unterstützt die Idee, dass eine Supplementierung mit Antioxidantien bei allergischen Atemwegserkrankungen nützlich ist. Trotz dieser Studien und der weit verbreiteten öffentlichen und wissenschaftlichen Begeisterung bezüglich der Verwendung solcher Mittel bei Asthmatikern gibt es jedoch nur wenige Humandaten, die die Verwendung solcher Interventionen bei akuten oder chronischen allergischen Atemwegserkrankungen unterstützen oder widerlegen.

Gamma-Tocopherol hat sowohl radikalfangende als auch entzündungshemmende Wirkungen, die eine wichtige Rolle bei der Verringerung schadstoffinduzierter und allergischer Verletzungen der Atemwege spielen können. Wie andere Isoformen von Vitamin E ist γT ein potenter ROS-Scavenger und auch ein starkes Nukleophil, das Elektrophile wie Peroxynitrit in lipophilen Kompartimenten einfängt. Ein Mechanismus, durch den γT zytoprotektiv ist, ist das Abfangen von RNS an der unsubstituierten C-5-Position am Hydroxy-Chroman-Ring von γT, um 5-NO-γ-Tocopherol (5-NO-γT) zu bilden. Insgesamt bietet Vitamin E einen allgemeinen Schutz von DNA, Lipiden und Proteinen vor Radikalstress. Ein Beispiel für einen solchen Schutz wird in Nagetierstudien zu Prostatakrebs gezeigt, bei denen die Aufnahme von γT mit einer verringerten DNA-Methylierung von CpG-reichen Regionen des NRF2 verbunden ist. NRF2 ist ein Hauptregulator zahlreicher zytoprotektiver antioxidativer Enzyme.

Die Ergänzung mit γT verhindert auch die Proteinnitrierung und dämpft den Verlust von Plasma-Vitamin C im Plasma in einem Nagetier-Peritonitis-Entzündungsmodell. Die Forscher haben auch gezeigt, dass γT Cyclooxygenase (COX)-2 und 5-Lipoxygenase (LO) in LPS-stimulierten Makrophagen und Interleukin (IL)-1b-stimulierten Epithelzellen hemmt. Diese Wirkungen werden hauptsächlich durch den γT-Metaboliten 2,7,8-Trimethyl-2S-(.-carboxyethyl)-6-hydroxychroman vermittelt (γ-CEHC), das eine Hydroxylierung der γ-Methylgruppe von γT durch Cytochrom P450 (CYP450) erfordert. Bei Carrageenan-induzierter Entzündung bei männlichen Wistar-Ratten senkt γT die Produktion von Prostaglandin (PGE2) und Leukotrien (LTB4), was darauf hindeutet, dass die LO-vermittelte Produktion von Leukotrienen ebenfalls durch γT gehemmt werden kann. Tocopherole, einschließlich γT, modulieren auch die Genexpression einer Reihe von Entzündungsgenen. Daher verringern γT und andere Tocopherole die Produktion einer Reihe von entzündungsfördernden Zytokinen auf Transkriptionsebene.

Bei Tieren wurde auch gezeigt, dass Gamma-Tocopherol die Ausgangs-Eosinophilie in den Atemwegen reduziert. In frühen Phase-I-Studien mit mit Gamma-Tocopherolen angereicherten gemischten Tocopherolen (γT-mT) haben die Forscher gezeigt, dass γT-mT die durch Monozyten induzierte Zytokinproduktion hemmt, den nitrosativen Ausgangsstress verringert und den Einstrom von LPS-Eosinophilen und -Neutrophilen bei gesunden Freiwilligen hemmt.

ZUSAMMENFASSUNG:

Es ist weit verbreitet, dass antioxidative Nährstoffe wie Gamma-Tocopherol (γT, eine Form von Vitamin E) eine ungenutzte und kostengünstige Intervention für umweltbedingtes akutes Asthma darstellen. Es gibt jedoch eine entscheidende Lücke in der evidenzbasierten Unterstützung solcher Interventionen bei Asthma. Ein Mangel an koordinierter Forschung zur Bewertung spezifischer antioxidativer Therapien aus präklinischen, Phase-I- und Phase-II-Studien behindert die Entwicklung von Antioxidantien-Studien der Phase III bei asthmatischen Bevölkerungsgruppen. Es ist auch unklar, welche physiologischen Endpunkte in solchen Studien am relevantesten sind.