Merestinib u nemalobuněčné rakoviny plic a pevných nádorů

Kritéria pro zařazení:

• Základní hodnocení je třeba provést do 14 dnů před zahájením protokolární terapie, s výjimkou informovaného souhlasu a základního zobrazení nádoru, které lze získat až 28 dní před zahájením protokolární terapie.
• Pro zařazení do kohorty MET: Účastníci musí mít histologicky nebo cytologicky potvrzený pokročilý NSCLC a musí podstoupit alespoň jednu předchozí linii terapie v metastatickém nastavení.
• Pro zařazení do kohorty NTRK: Účastníci musí mít histologicky nebo cytologicky potvrzený pokročilý solidní nádor a musí podstoupit alespoň jednu předchozí linii terapie v metastatickém nastavení.
• Účastníci zapsaní do kohorty MET musí mít mutaci exonu 14 MET potvrzenou cíleným sekvenováním NextGen pomocí DFCI/BWH OncoPanel nebo jinou metodou certifikovanou CLIA. Účastníci, jejichž vzorky NSCLC obsahují použitelné genetické mutace/změny (např. ALK/EGFR) by před zařazením do studie měla dostat vhodnou cílenou terapii.
• Účastníci zapsaní do kohorty NTRK musí mít přeskupení NTRK1, 2 nebo 3, jak je potvrzeno cíleným sekvenováním NextGen pomocí DFCI/BWH OncoPanel nebo jinou metodou certifikovanou CLIA.
• Účastníci musí mít měřitelné onemocnění, definované jako alespoň jednu lézi, kterou lze přesně změřit alespoň v jednom rozměru (nejdelší průměr, který se má zaznamenat u neuzlových lézí a krátká osa u lézí uzlin), jako ≥ 20 mm konvenčními technikami nebo jako ≥ 10 mm pomocí spirálního CT skenu, MRI nebo posuvného měřítka klinickým vyšetřením.
• Účastníci zapsaní do kohorty MET, kteří podstoupili léčbu předchozím inhibitorem MET, musí být schopni a ochotni podstoupit základní biopsii nádoru.
• Účastníci zapsaní do kohorty NTRK, kteří podstoupili léčbu předchozím inhibitorem NTRK, musí být schopni a ochotni podstoupit základní biopsii nádoru.
• Věk ≥ 18 let. Protože v současné době nejsou k dispozici žádné údaje o dávkování nebo nežádoucích účincích u účastníků mladších 18 let, děti jsou z této studie vyloučeny, ale budou způsobilé pro budoucí pediatrické studie.
• Stav výkonu ECOG ≤ 1 (viz Příloha A).

• Účastníci musí mít normální funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

  • Absolutní počet neutrofilů ≥ 1,5 K/ul
  • Krevní destičky ≥ 100 K/ul
  • Hemoglobin ≥ 9 g/dl (s podporou transfuze nebo bez ní)
  • Celkový bilirubin ≤ 1,5 × institucionální horní hranice normálu (ULN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT)≤ 2,5 × ústavní ULN, pokud nejsou přítomny metastázy v játrech a pak je přijatelný ≤ 5 × ústavní ULN
  • Sérový kreatinin ≤ 1,5 × ústavní ULN
• Účinky merestinibu na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu a protože je známo, že inhibitory MET jsou teratogenní, musí ženy ve fertilním věku a muži souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence) před vstupem do studie a po dobu trvání účasti ve studii . Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře. Muži léčení nebo zařazení do tohoto protokolu musí také souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce před zahájením studie, po dobu účasti ve studii a 4 měsíce po dokončení podávání merestinibu.
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.
• Účastníci musí být schopni polknout a ponechat si perorální lék nebo mít zavedenou sondu pro enterální výživu pro podávání studovaného léku.
• Účastníci, kteří již dříve dostávali perorální inhibitory tyrozinkinázy (TKI), budou moci studovat, pokud od data jejich poslední dávky TKI uplynulo alespoň 5 poločasů.

Kritéria vyloučení:

• Účastníci, kteří podstoupili chemoterapii, imunitní terapii, jinou zkoumanou terapii, velký chirurgický zákrok nebo radioterapii během 3 týdnů (6 týdnů pro nitrosomočoviny nebo mitomycin C) před vstupem do studie.
• Účastníci, kteří se nezotavili na úroveň způsobilosti z nežádoucích příhod způsobených látkami podanými před více než 3 týdny.
• Účastníci, kteří přijímají jakékoli další vyšetřovací agenty.
• Účastníci s neléčenými mozkovými metastázami by měli být vyloučeni z této klinické studie kvůli jejich špatné prognóze a protože se u nich často rozvine progresivní neurologická dysfunkce, která by zmátla hodnocení neurologických a jiných nežádoucích příhod. Účastníci s mozkovými metastázami v anamnéze, kteří byli léčeni, již neužívají kortikosteroidy a byli stabilní na zobrazovacích vyšetřeních po dobu ≥ 4 týdnů po posledním datu léčby, jsou povoleni. Poznámka: Během období screeningu je vyžadována magnetická rezonance mozku.
• Anamnéza alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako merestinib.
• Nekontrolované interkurentní onemocnění zahrnující, ale bez omezení, probíhající nebo aktivní infekci, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní anginu pectoris, srdeční arytmii nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie.
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože merestinib je látka s potenciálem teratogenních nebo abortivních účinků. Protože existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky merestinibem, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena merestinibem.
• Známí HIV pozitivní účastníci jsou nezpůsobilí, protože tito účastníci jsou vystaveni zvýšenému riziku smrtelných infekcí, když jsou léčeni terapií potlačující dřeň. U účastníků, kteří dostávají kombinovanou antiretrovirovou terapii, budou v indikaci provedeny příslušné studie.
• Účastníci zapsaní do kohorty MET, kteří dříve dostávali inhibitor MET, nesmějí být na antikoagulační léčbě, pokud zkoušející nepovažuje za bezpečné dočasně držet pro usnadnění základní biopsie nádoru.
• Účastníci zapsaní do kohorty NTRK, kteří dříve dostávali inhibitor NTRK, nesmějí být na antikoagulační léčbě, pokud zkoušející neusoudil, že je bezpečné dočasně držet pro usnadnění základní biopsie nádoru.
• Účastníci s nekontrolovaným vysokým krevním tlakem, definovaným jako krevní tlak během screeningu ≥ 160/100 navzdory lékařské péči.
• Účastníci nesmí mít žádné klinicky významné gastrointestinální abnormality, které by podle názoru ošetřujícího zkoušejícího mohly změnit absorpci perorálních léků, jako je malabsorpční syndrom nebo velká resekce žaludku nebo střev.
• Účastníci s anamnézou druhé primární malignity. Výjimky zahrnují: pacienty s anamnézou malignit, které byly léčeny kurativně a nerecidivovaly během 3 let před vstupem do studie; resekované bazocelulární a spinocelulární karcinomy kůže a kompletně resekovaný karcinom in situ jakéhokoli typu.