Merestinib w niedrobnokomórkowym raku płuc i guzach litych

Kryteria przyjęcia:

• Ocenę wyjściową należy przeprowadzić w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem terapii zgodnej z protokołem, z wyjątkiem uzyskania świadomej zgody i wyjściowych badań obrazowych guza, które można uzyskać do 28 dni przed rozpoczęciem terapii zgodnej z protokołem.
• W celu włączenia do kohorty MET: Uczestnicy muszą mieć potwierdzonego histologicznie lub cytologicznie zaawansowanego NSCLC i muszą przejść co najmniej jedną wcześniejszą linię leczenia z powodu przerzutów.
• W celu włączenia do kohorty NTRK: Uczestnicy muszą mieć potwierdzony histologicznie lub cytologicznie zaawansowany guz lity i muszą przejść co najmniej jedną wcześniejszą linię terapii z powodu przerzutów.
• Uczestnicy zapisani do kohorty MET muszą mieć mutację MET w eksonie 14 potwierdzoną przez ukierunkowane sekwencjonowanie NextGen przy użyciu DFCI/BWH OncoPanel lub innej metody certyfikowanej przez CLIA. Uczestnicy, których próbki NSCLC zawierają możliwe do zastosowania mutacje/zmiany genetyczne (np. ALK/EGFR) powinni otrzymać odpowiednie terapie celowane przed włączeniem do badania.
• Uczestnicy zapisani do kohorty NTRK muszą mieć rearanżację NTRK1, 2 lub 3 potwierdzoną ukierunkowanym sekwencjonowaniem NextGen przy użyciu DFCI/BWH OncoPanel lub innej metody certyfikowanej przez CLIA.
• U uczestników musi występować mierzalna choroba, zdefiniowana jako co najmniej jedna zmiana, którą można dokładnie zmierzyć w co najmniej jednym wymiarze (najdłuższa rejestrowana średnica dla zmian bezwęzłowych i krótka oś dla zmian węzłowych) wynosząca ≥ 20 mm przy użyciu konwencjonalnych technik lub jako ≥ 10 mm za pomocą spiralnej tomografii komputerowej, rezonansu magnetycznego lub suwmiarki na podstawie badania klinicznego.
• Uczestnicy zapisani do kohorty MET, którzy otrzymali wcześniej leczenie inhibitorem MET, muszą być zdolni i chętni do poddania się wyjściowej biopsji guza.
• Uczestnicy zapisani do kohorty NTRK, którzy otrzymali wcześniej leczenie inhibitorem NTRK, muszą być zdolni i chętni do poddania się wyjściowej biopsji guza.
• Wiek ≥ 18 lat. Ponieważ obecnie nie są dostępne żadne dane dotyczące dawkowania ani zdarzeń niepożądanych u uczestników w wieku < 18 lat, dzieci są wyłączone z tego badania, ale będą kwalifikować się do przyszłych badań pediatrycznych.
• Stan sprawności ECOG ≤ 1 (patrz Załącznik A).

• Uczestnicy muszą mieć prawidłową czynność narządów i szpiku, jak zdefiniowano poniżej:

  • Bezwzględna liczba neutrofili ≥ 1,5 K/ul
  • Płytki krwi ≥ 100 K/ul
  • Hemoglobina ≥ 9 g/dl (z lub bez wspomagania transfuzji)
  • Bilirubina całkowita ≤ 1,5 × instytucjonalna górna granica normy (GGN)
  • AspAT(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 × GGN w placówce, chyba że obecne są przerzuty do wątroby, wtedy ≤ 5 × GGN w placówce jest dopuszczalne
  • Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 × GGN w placówce
• Wpływ merestynibu na rozwijający się płód ludzki jest nieznany. Z tego powodu oraz ponieważ wiadomo, że inhibitory MET mają działanie teratogenne, kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalnej lub mechanicznej metody antykoncepcji; abstynencja) przed włączeniem do badania i przez cały czas trwania badania . Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego. Mężczyźni leczeni lub włączeni do tego protokołu muszą również wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji przed badaniem, przez cały czas udziału w badaniu i 4 miesiące po zakończeniu podawania merestinibu.
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody.
• Uczestnicy muszą być w stanie połknąć i zatrzymać leki doustne lub mieć założoną sondę do żywienia dojelitowego w celu podania badanego leku.
• Uczestnicy, którzy otrzymywali wcześniej doustne inhibitory kinazy tyrozynowej (TKI), zostaną dopuszczeni do badania, jeśli upłynęło co najmniej 5 okresów półtrwania od daty przyjęcia ostatniej dawki TKI.

Kryteria wyłączenia:

• Uczestnicy, którzy przeszli chemioterapię, terapię immunologiczną, inną terapię eksperymentalną, poważną operację lub radioterapię w ciągu 3 tygodni (6 tygodni w przypadku nitrozomocznika lub mitomycyny C) przed włączeniem do badania.
• Uczestnicy, którzy nie wrócili do poziomu kwalifikującego po zdarzeniach niepożądanych spowodowanych przez środki podane ponad 3 tygodnie wcześniej.
• Uczestnicy, którzy przyjmują innych agentów śledczych.
• Uczestnicy z nieleczonymi przerzutami do mózgu powinni zostać wykluczeni z tego badania klinicznego ze względu na złe rokowanie i często rozwijającą się u nich postępującą dysfunkcję neurologiczną, która utrudniałaby ocenę neurologicznych i innych zdarzeń niepożądanych. Dopuszczeni są uczestnicy z historią przerzutów do mózgu, którzy byli leczeni, nie przyjmują już kortykosteroidów i są stabilni w badaniach obrazowych przez ≥ 4 tygodnie od ostatniej daty leczenia. Uwaga: w okresie przesiewowym wymagane jest MRI mózgu.
• Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do merestinibu.
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania.
• Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania, ponieważ merestinib jest środkiem o potencjalnym działaniu teratogennym lub poronnym. Ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią, wtórnych do leczenia matki merestynibem, należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona merestynibem.
• Znani uczestnicy HIV-pozytywni nie kwalifikują się, ponieważ ci uczestnicy są narażeni na zwiększone ryzyko śmiertelnych infekcji podczas leczenia terapią hamującą szpik kostny. Odpowiednie badania zostaną podjęte u uczestników otrzymujących skojarzoną terapię przeciwretrowirusową, jeśli jest to wskazane.
• Uczestnicy zapisani do kohorty MET, którzy otrzymali wcześniej inhibitor MET, mogą nie być w trakcie leczenia przeciwzakrzepowego, chyba że badacz uzna za bezpieczne tymczasowe wstrzymanie, aby ułatwić wyjściową biopsję guza.
• Uczestnicy zapisani do kohorty NTRK, którzy otrzymywali wcześniej inhibitor NTRK, mogą nie być w trakcie leczenia przeciwzakrzepowego, chyba że badacz uzna za bezpieczne tymczasowe wstrzymanie, aby ułatwić wyjściową biopsję guza.
• Uczestnicy z niekontrolowanym wysokim ciśnieniem krwi, zdefiniowanym jako ciśnienie krwi podczas badania przesiewowego ≥ 160/100 pomimo leczenia medycznego.
• Uczestnicy nie mogą mieć żadnych klinicznie istotnych nieprawidłowości żołądkowo-jelitowych, które w opinii prowadzącego badanie mogą wpływać na wchłanianie leków doustnych, takich jak zespół złego wchłaniania lub duża resekcja żołądka lub jelit.
• Uczestnicy z historią drugiego pierwotnego nowotworu złośliwego. Wyjątki obejmują: pacjentów z nowotworami złośliwymi w wywiadzie, które były leczone leczniczo i nie wystąpiły nawroty w ciągu 3 lat przed włączeniem do badania; wycięty rak podstawnokomórkowy i płaskonabłonkowy skóry oraz całkowicie wycięty rak in situ dowolnego typu.