Merestinib vid icke-småcellig lungcancer och solida tumörer

Inklusionskriterier:

• Baslinjeutvärderingar ska utföras inom 14 dagar före start av protokollbehandling, med undantag för informerat samtycke och baslinjetumöravbildning som kan erhållas upp till 28 dagar före start av protokollbehandling.
• För registrering i MET-kohorten: Deltagarna måste ha en histologiskt eller cytologiskt bekräftad avancerad NSCLC och måste ha fått minst en tidigare behandlingslinje i den metastatiska miljön.
• För inskrivning i NTRK-kohorten: Deltagare måste ha en histologiskt eller cytologiskt bekräftad avancerad solid tumör och måste ha fått minst en tidigare behandlingslinje i metastaserande miljö.
• Deltagare som registrerar sig i MET-kohorten måste ha en MET-exon 14-mutation som bekräftas av riktad NextGen-sekvensering med DFCI/BWH OncoPanel eller annan CLIA-certifierad metod. Deltagare vars NSCLC-prover innehåller handlingsbara genetiska mutationer/förändringar (t. ALK/EGFR) bör erhålla lämpliga riktade terapier innan inskrivningen i prövningen.
• Deltagare som registrerar sig i NTRK-kohorten måste ha en NTRK1-, 2- eller 3-omarrangering som bekräftas av riktad NextGen-sekvensering med DFCI/BWH OncoPanel eller annan CLIA-certifierad metod.
• Deltagarna måste ha en mätbar sjukdom, definierad som minst en lesion som kan mätas noggrant i minst en dimension (längsta diameter som ska registreras för icke-nodala lesioner och kortaxel för nodala lesioner) som ≥ 20 mm med konventionella tekniker eller som ≥ 10 mm med spiral-CT-skanning, MRT eller bromsok genom klinisk undersökning.
• Deltagare som registrerar sig för MET-kohorten och som har fått behandling med en tidigare MET-hämmare måste kunna och vilja genomgå en baslinjetumörbiopsi.
• Deltagare som registrerar sig i NTRK-kohorten och som har fått behandling med en tidigare NTRK-hämmare måste kunna och vilja genomgå en baslinjetumörbiopsi.
• Ålder ≥ 18 år. Eftersom inga doserings- eller biverkningsdata för närvarande finns tillgängliga hos deltagare < 18 år, utesluts barn från denna studie men kommer att vara berättigade till framtida pediatriska prövningar.
• ECOG-prestandastatus ≤ 1 (se bilaga A).

• Deltagare måste ha normal organ- och märgfunktion enligt definitionen nedan:

  • Absolut antal neutrofiler ≥ 1,5 K/uL
  • Blodplättar ≥ 100 K/uL
  • Hemoglobin ≥ 9 g/dL (med eller utan transfusionsstöd)
  • Totalt bilirubin ≤ 1,5 × institutionell övre normalgräns (ULN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT)≤ 2,5 × institutionell ULN, såvida inte levermetastaser är närvarande och då ≤ 5 × institutionell ULN är acceptabelt
  • Serumkreatinin ≤ 1,5 × institutionell ULN
• Effekterna av merestinib på det växande mänskliga fostret är okända. Av denna anledning och eftersom MET-hämmare är kända för att vara teratogena måste kvinnor i fertil ålder och män gå med på att använda adekvat preventivmedel (hormonell preventivmetod eller barriärmetod för preventivmedel; abstinens) innan studiestart och under hela studiedeltagandet . Om en kvinna skulle bli gravid eller misstänka att hon är gravid medan hon eller hennes partner deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare. Män som behandlas eller registreras enligt detta protokoll måste också gå med på att använda adekvat preventivmedel före studien, under hela studiedeltagandet och 4 månader efter avslutad administrering av merestinib.
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke.
• Deltagarna måste kunna svälja och behålla oral medicin eller ha en enteral sond på plats för administrering av studieläkemedlet.
• Deltagare som tidigare har fått orala tyrosinkinashämmare (TKI) kommer att tillåtas i studien om minst 5 halveringstider har förflutit sedan datumet för deras sista dos av TKI.

Exklusions kriterier:

• Deltagare som har genomgått kemoterapi, immunterapi, annan undersökningsterapi, större operation eller strålbehandling inom 3 veckor (6 veckor för nitrosoureas eller mitomycin C) innan de gick in i studien.
• Deltagare som inte har återhämtat sig till behörighetsnivåer från biverkningar på grund av medel som administrerats mer än 3 veckor tidigare.
• Deltagare som tar emot andra undersökningsagenter.
• Deltagare med obehandlade hjärnmetastaser bör uteslutas från denna kliniska prövning på grund av sin dåliga prognos och eftersom de ofta utvecklar progressiv neurologisk dysfunktion som skulle förvirra utvärderingen av neurologiska och andra biverkningar. Deltagare med en historia av hjärnmetastaser som har behandlats, som inte längre tar kortikosteroider och som har varit stabila på bildbehandling i ≥ 4 veckor efter sista behandlingsdatum är tillåtna. Obs: en hjärn-MRT krävs under screeningsperioden.
• Historik med allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som merestinib.
• Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, instabil angina pectoris, hjärtarytmi eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven.
• Gravida kvinnor utesluts från denna studie eftersom merestinib är ett medel med potential för teratogena eller abortframkallande effekter. Eftersom det finns en okänd men potentiell risk för biverkningar hos ammande spädbarn sekundärt till behandling av mamman med merestinib, bör amningen avbrytas om mamman behandlas med merestinib.
• Kända hiv-positiva deltagare är inte berättigade eftersom dessa deltagare löper ökad risk för dödliga infektioner när de behandlas med märgsuppressiv terapi. Lämpliga studier kommer att genomföras på deltagare som får antiretroviral kombinationsterapi när så är indicerat.
• Deltagare som registrerar sig i MET-kohorten och som har fått en tidigare MET-hämmare får inte gå på antikoagulantia om inte utredaren har bedömt att det är säkert att tillfälligt hålla kvar för att underlätta tumörbiopsi vid baslinjen.
• Deltagare som registrerar sig för NTRK-kohorten och som har fått en tidigare NTRK-hämmare får inte gå på antikoagulantia om inte utredaren har bedömt att det är säkert att tillfälligt hålla kvar för att underlätta tumörbiopsi vid baslinjen.
• Deltagare med okontrollerat högt blodtryck, definierat som ett blodtryck under screening på ≥ 160/100 trots medicinsk behandling.
• Deltagarna får inte ha några kliniskt signifikanta gastrointestinala abnormiteter som enligt den behandlande utredaren kan förändra absorptionen av orala läkemedel, såsom malabsorptionssyndrom eller större resektion av mage eller tarmar.
• Deltagare med en historia av en andra primär malignitet. Undantag inkluderar: patienter med en historia av maligniteter som behandlats kurativt och som inte har återkommit inom 3 år före studiestart; resekerade basala och skivepitelcancer i huden och fullständigt resekerade karcinom in situ av vilken typ som helst.