Merestinib nel carcinoma polmonare non a piccole cellule e nei tumori solidi

Criterio di inclusione:

• Le valutazioni basali devono essere condotte entro 14 giorni prima dell'inizio della terapia protocollare, ad eccezione del consenso informato e dell'imaging tumorale basale che possono essere ottenuti fino a 28 giorni prima dell'inizio della terapia protocollare.
• Per l'arruolamento nella coorte MET: i partecipanti devono avere un NSCLC avanzato confermato istologicamente o citologicamente e devono aver ricevuto almeno una precedente linea di terapia nel setting metastatico.
• Per l'arruolamento nella coorte NTRK: i partecipanti devono avere un tumore solido avanzato confermato istologicamente o citologicamente e devono aver ricevuto almeno una precedente linea di terapia nel setting metastatico.
• I partecipanti che si iscrivono alla coorte MET devono avere una mutazione dell'esone 14 MET confermata dal sequenziamento NextGen mirato utilizzando DFCI/BWH OncoPanel o un altro metodo certificato CLIA. Partecipanti i cui campioni NSCLC contengono mutazioni/alterazioni genetiche attuabili (ad es. ALK/EGFR) dovrebbero ricevere terapie mirate appropriate prima dell'arruolamento nello studio.
• I partecipanti che si iscrivono alla coorte NTRK devono avere un riarrangiamento NTRK1, 2 o 3 come confermato dal NextGen Sequencing mirato utilizzando DFCI/BWH OncoPanel o un altro metodo certificato CLIA.
• I partecipanti devono avere una malattia misurabile, definita come almeno una lesione che può essere accuratamente misurata in almeno una dimensione (diametro più lungo da registrare per lesioni non nodali e asse corto per lesioni nodali) come ≥ 20 mm con tecniche convenzionali o come ≥ 10 mm con scansione TC spirale, risonanza magnetica o calibri mediante esame clinico.
• I partecipanti che si iscrivono alla coorte MET che hanno ricevuto un trattamento con un precedente inibitore MET devono essere in grado e disposti a sottoporsi a una biopsia del tumore al basale.
• I partecipanti che si iscrivono alla coorte NTRK che hanno ricevuto un trattamento con un precedente inibitore NTRK devono essere in grado e disposti a sottoporsi a una biopsia del tumore al basale.
• Età ≥ 18 anni. Poiché attualmente non sono disponibili dati sul dosaggio o sugli eventi avversi nei partecipanti di età inferiore ai 18 anni, i bambini sono esclusi da questo studio ma saranno idonei per futuri studi pediatrici.
• Performance status ECOG ≤ 1 (vedi Appendice A).

• I partecipanti devono avere una normale funzione degli organi e del midollo come definito di seguito:

  • Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1,5 K/uL
  • Piastrine ≥ 100 K/uL
  • Emoglobina ≥ 9 g/dL (con o senza supporto trasfusionale)
  • Bilirubina totale ≤ 1,5 × limite superiore istituzionale della norma (ULN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT)≤ 2,5 × ULN istituzionale, a meno che non siano presenti metastasi epatiche e quindi ≤ 5 × ULN istituzionale è accettabile
  • Creatinina sierica ≤ 1,5 × ULN istituzionale
• Gli effetti di merestinib sul feto umano in via di sviluppo non sono noti. Per questo motivo e poiché gli agenti inibitori MET sono noti per essere teratogeni, le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione (metodo ormonale o di barriera per il controllo delle nascite; astinenza) prima dell'ingresso nello studio e per la durata della partecipazione allo studio . Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante. Gli uomini trattati o arruolati in questo protocollo devono anche accettare di utilizzare una contraccezione adeguata prima dello studio, per la durata della partecipazione allo studio e 4 mesi dopo il completamento della somministrazione di merestinib.
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.
• I partecipanti devono essere in grado di deglutire e trattenere i farmaci per via orale o disporre di un tubo di alimentazione enterale per la somministrazione del farmaco oggetto dello studio.
• I partecipanti che hanno ricevuto in precedenza inibitori orali della tirosina chinasi (TKI) saranno ammessi allo studio se sono trascorse almeno 5 emivite dalla data della loro ultima dose di TKI.

Criteri di esclusione:

• - Partecipanti che hanno ricevuto chemioterapia, immunoterapia, altra terapia sperimentale, chirurgia maggiore o radioterapia entro 3 settimane (6 settimane per nitrosourea o mitomicina C) prima di entrare nello studio.
• - Partecipanti che non si sono ripresi ai livelli di ammissibilità da eventi avversi a causa di agenti somministrati più di 3 settimane prima.
• Partecipanti che stanno ricevendo qualsiasi altro agente investigativo.
• I partecipanti con metastasi cerebrali non trattate dovrebbero essere esclusi da questo studio clinico a causa della loro prognosi infausta e perché spesso sviluppano una disfunzione neurologica progressiva che confonderebbe la valutazione degli eventi neurologici e di altri eventi avversi. Sono ammessi i partecipanti con una storia di metastasi cerebrali che sono state trattate, non stanno più assumendo corticosteroidi e sono rimasti stabili all'imaging per ≥ 4 settimane dopo l'ultima data di trattamento. Nota: è necessaria una risonanza magnetica cerebrale durante il periodo di screening.
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a merestinib.
• Malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattia psichiatrica/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio.
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché merestinib è un agente con potenziali effetti teratogeni o abortivi. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con merestinib, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con merestinib.
• I partecipanti noti per l'HIV non sono ammissibili perché questi partecipanti sono a maggior rischio di infezioni letali se trattati con terapia soppressiva del midollo. Saranno intrapresi studi appropriati nei partecipanti che ricevono terapia antiretrovirale di combinazione quando indicato.
• I partecipanti che si iscrivono alla coorte MET che hanno ricevuto un precedente inibitore MET potrebbero non essere in terapia anticoagulante a meno che lo sperimentatore non abbia ritenuto sicuro sospendere temporaneamente per facilitare la biopsia tumorale di base.
• I partecipanti che si iscrivono alla coorte NTRK che hanno ricevuto un precedente inibitore NTRK potrebbero non essere in terapia anticoagulante a meno che lo sperimentatore non abbia ritenuto sicuro sospendere temporaneamente per facilitare la biopsia tumorale di base.
• - Partecipanti con ipertensione non controllata, definita come pressione sanguigna durante lo screening ≥ 160/100 nonostante la gestione medica.
• I partecipanti non devono presentare alcuna anomalia gastrointestinale clinicamente significativa che, secondo l'opinione dello sperimentatore curante, possa alterare l'assorbimento dei farmaci orali, come la sindrome da malassorbimento o la resezione maggiore dello stomaco o dell'intestino.
• - Partecipanti con una storia di una seconda neoplasia primaria. Le eccezioni includono: pazienti con una storia di neoplasie che sono state trattate in modo curativo e non si sono ripresentate entro 3 anni prima dell'ingresso nello studio; carcinomi cutanei a cellule basali e squamose resecate e carcinomi in situ di qualsiasi tipo completamente resecati.