Merestinib bei nicht-kleinzelligem Lungenkrebs und soliden Tumoren

Einschlusskriterien:

• Baseline-Bewertungen sind innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Protokolltherapie durchzuführen, mit Ausnahme der Einverständniserklärung und der Baseline-Tumorbildgebung, die bis zu 28 Tage vor Beginn der Protokolltherapie erhalten werden können.
• Für die Aufnahme in die MET-Kohorte: Die Teilnehmer müssen ein histologisch oder zytologisch bestätigtes fortgeschrittenes NSCLC haben und mindestens eine vorherige Therapielinie im metastasierten Umfeld erhalten haben.
• Für die Aufnahme in die NTRK-Kohorte: Die Teilnehmer müssen einen histologisch oder zytologisch bestätigten fortgeschrittenen soliden Tumor haben und mindestens eine vorherige Therapielinie im metastasierten Umfeld erhalten haben.
• Teilnehmer, die sich in die MET-Kohorte einschreiben, müssen eine MET-Exon-14-Mutation aufweisen, die durch gezielte NextGen-Sequenzierung mit dem DFCI/BWH OncoPanel oder einer anderen CLIA-zertifizierten Methode bestätigt wurde. Teilnehmer, deren NSCLC-Proben verwertbare genetische Mutationen/Veränderungen enthalten (z. ALK/EGFR) sollten vor der Aufnahme in die Studie geeignete zielgerichtete Therapien erhalten.
• Teilnehmer, die sich in die NTRK-Kohorte einschreiben, müssen eine NTRK1-, 2- oder 3-Umlagerung aufweisen, die durch gezielte NextGen-Sequenzierung mit dem DFCI/BWH OncoPanel oder einer anderen CLIA-zertifizierten Methode bestätigt wurde.
• Die Teilnehmer müssen eine messbare Erkrankung haben, definiert als mindestens eine Läsion, die in mindestens einer Dimension (längster zu erfassender Durchmesser für nicht nodale Läsionen und kurze Achse für nodale Läsionen) als ≥ 20 mm mit herkömmlichen Techniken oder als ≥ genau gemessen werden kann 10 mm mit Spiral-CT-Scan, MRT oder Messschieber durch klinische Untersuchung.
• Teilnehmer, die in die MET-Kohorte aufgenommen werden und zuvor eine Behandlung mit einem MET-Hemmer erhalten haben, müssen in der Lage und bereit sein, sich einer Baseline-Tumorbiopsie zu unterziehen.
• Teilnehmer, die sich in die NTRK-Kohorte einschreiben, die eine Behandlung mit einem früheren NTRK-Inhibitor erhalten haben, müssen in der Lage und bereit sein, sich einer Baseline-Tumorbiopsie zu unterziehen.
• Alter ≥ 18 Jahre. Da derzeit keine Dosierungs- oder Nebenwirkungsdaten bei Teilnehmern unter 18 Jahren verfügbar sind, sind Kinder von dieser Studie ausgeschlossen, kommen aber für zukünftige pädiatrische Studien in Frage.
• ECOG-Leistungsstatus ≤ 1 (siehe Anhang A).

• Die Teilnehmer müssen eine normale Organ- und Markfunktion haben, wie unten definiert:

  • Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1,5 K/uL
  • Blutplättchen ≥ 100 K/µL
  • Hämoglobin ≥ 9 g/dL (mit oder ohne Transfusionsunterstützung)
  • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 × institutioneller ULN, es sei denn, es liegen Lebermetastasen vor, und dann ist ≤ 5 × institutioneller ULN akzeptabel
  • Serumkreatinin ≤ 1,5 × institutioneller ULN
• Die Wirkungen von Merestinib auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Aus diesem Grund und weil MET-Hemmer als teratogen bekannt sind, müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer vor Studieneintritt und für die Dauer der Studienteilnahme einer adäquaten Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) zustimmen . Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren. Männer, die in dieses Protokoll behandelt oder aufgenommen werden, müssen außerdem zustimmen, vor der Studie, für die Dauer der Studienteilnahme und 4 Monate nach Abschluss der Merestinib-Verabreichung eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden.
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen.
• Die Teilnehmer müssen in der Lage sein, orale Medikamente zu schlucken und zu behalten oder eine enterale Ernährungssonde für die Verabreichung des Studienmedikaments vorhanden zu haben.
• Teilnehmer, die zuvor orale Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKIs) erhalten haben, werden zur Studie zugelassen, wenn seit dem Datum ihrer letzten TKI-Dosis mindestens 5 Halbwertszeiten vergangen sind.

Ausschlusskriterien:

• Teilnehmer, die sich innerhalb von 3 Wochen (6 Wochen für Nitrosoharnstoffe oder Mitomycin C) vor Beginn der Studie einer Chemotherapie, Immuntherapie, einer anderen Prüftherapie, einem größeren chirurgischen Eingriff oder einer Strahlentherapie unterzogen haben.
• Teilnehmer, die sich von unerwünschten Ereignissen aufgrund von Wirkstoffen, die mehr als 3 Wochen zuvor verabreicht wurden, nicht auf die Eignungsgrenzen erholt haben.
• Teilnehmer, die andere Prüfsubstanzen erhalten.
• Teilnehmer mit unbehandelten Hirnmetastasen sollten von dieser klinischen Studie ausgeschlossen werden, da sie eine schlechte Prognose haben und häufig eine fortschreitende neurologische Dysfunktion entwickeln, die die Bewertung von neurologischen und anderen unerwünschten Ereignissen verfälschen würde. Teilnehmer mit behandelten Hirnmetastasen in der Vorgeschichte, die keine Kortikosteroide mehr einnehmen und bei denen die Bildgebung für ≥ 4 Wochen nach dem letzten Behandlungsdatum stabil war, sind zugelassen. Hinweis: Während des Screeningzeitraums ist eine MRT des Gehirns erforderlich.
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Merestinib zurückzuführen sind.
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da Merestinib ein Wirkstoff mit dem Potenzial für teratogene oder abortive Wirkungen ist. Da nach der Behandlung der Mutter mit Merestinib ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen abgebrochen werden, wenn die Mutter mit Merestinib behandelt wird.
• Bekanntermaßen HIV-positive Teilnehmer sind nicht teilnahmeberechtigt, da diese Teilnehmer einem erhöhten Risiko für tödliche Infektionen ausgesetzt sind, wenn sie mit einer Knochenmark-unterdrückenden Therapie behandelt werden. Geeignete Studien werden bei Teilnehmern durchgeführt, die eine antiretrovirale Kombinationstherapie erhalten, wenn dies angezeigt ist.
• Teilnehmer, die sich in die MET-Kohorte einschreiben, die zuvor einen MET-Hemmer erhalten haben, dürfen keine Antikoagulanzientherapie erhalten, es sei denn, der Prüfarzt hat es für sicher erachtet, die Behandlung vorübergehend auszusetzen, um die Basis-Tumorbiopsie zu erleichtern.
• Teilnehmer, die sich in die NTRK-Kohorte einschreiben, die zuvor einen NTRK-Inhibitor erhalten haben, dürfen keine Antikoagulanzientherapie erhalten, es sei denn, der Prüfarzt hat es für sicher erachtet, die Behandlung vorübergehend auszusetzen, um die Basis-Tumorbiopsie zu erleichtern.
• Teilnehmer mit unkontrolliertem Bluthochdruck, definiert als ein Blutdruck während des Screenings von ≥ 160/100 trotz medizinischer Behandlung.
• Die Teilnehmer dürfen keine klinisch signifikanten gastrointestinalen Anomalien haben, die nach Ansicht des behandelnden Prüfarztes die Aufnahme oraler Medikamente verändern könnten, wie z. B. Malabsorptionssyndrom oder größere Resektion des Magens oder Darms.
• Teilnehmer mit einer Vorgeschichte einer zweiten primären Malignität. Ausnahmen sind: Patienten mit Malignomen in der Anamnese, die kurativ behandelt wurden und innerhalb von 3 Jahren vor Studieneintritt nicht wieder aufgetreten sind; resezierte Basal- und Plattenepithelkarzinome der Haut sowie vollständig resezierte Carcinome in situ jeglicher Art.