Merestinib i ikke-småcellet lungekræft og solide tumorer

Inklusionskriterier:

• Baseline-evalueringer skal udføres inden for 14 dage før start af protokolbehandling, med undtagelse af informeret samtykke og baseline tumorbilleddannelse, som kan opnås op til 28 dage før start af protokolbehandling.
• For tilmelding til MET-kohorten: Deltagerne skal have en histologisk eller cytologisk bekræftet fremskreden NSCLC og skal have modtaget mindst én tidligere behandlingslinje i den metastatiske indstilling.
• For tilmelding til NTRK-kohorten: Deltagerne skal have en histologisk eller cytologisk bekræftet fremskreden solid tumor og skal have modtaget mindst én tidligere behandlingslinje i metastaserende omgivelser.
• Deltagere, der tilmelder sig MET-kohorten, skal have en MET exon 14-mutation som bekræftet ved målrettet NextGen-sekventering ved hjælp af DFCI/BWH OncoPanel eller en anden CLIA-certificeret metode. Deltagere, hvis NSCLC-prøver indeholder brugbare genetiske mutationer/ændringer (f. ALK/EGFR) bør modtage passende målrettede behandlinger før optagelse i forsøget.
• Deltagere, der tilmelder sig NTRK-kohorten, skal have en NTRK1, 2 eller 3 omarrangering som bekræftet af målrettet NextGen Sequencing ved hjælp af DFCI/BWH OncoPanel eller en anden CLIA-certificeret metode.
• Deltagerne skal have målbar sygdom, defineret som mindst én læsion, der kan måles nøjagtigt i mindst én dimension (længste diameter, der skal registreres for ikke-nodale læsioner og kort akse for nodale læsioner) som ≥ 20 mm med konventionelle teknikker eller som ≥ 10 mm med spiral CT-scanning, MR eller skydelærred ved klinisk undersøgelse.
• Deltagere, der tilmeldes MET-kohorten, og som har modtaget behandling med en tidligere MET-hæmmer, skal være i stand til og villige til at gennemgå en baseline-tumorbiopsi.
• Deltagere, der tilmelder sig NTRK-kohorten, og som har modtaget behandling med en tidligere NTRK-hæmmer, skal være i stand til og villige til at gennemgå en baseline-tumorbiopsi.
• Alder ≥ 18 år. Da der i øjeblikket ikke er tilgængelige doserings- eller bivirkninger hos deltagere under 18 år, er børn udelukket fra denne undersøgelse, men vil være kvalificerede til fremtidige pædiatriske forsøg.
• ECOG ydeevnestatus ≤ 1 (se appendiks A).

• Deltagerne skal have normal organ- og marvfunktion som defineret nedenfor:

  • Absolut neutrofiltal ≥ 1,5 K/uL
  • Blodplader ≥ 100 K/uL
  • Hæmoglobin ≥ 9 g/dL (med eller uden transfusionsstøtte)
  • Total bilirubin ≤ 1,5 × institutionel øvre normalgrænse (ULN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT)≤ 2,5 × institutionel ULN, medmindre levermetastaser er til stede, og derefter ≤ 5 × institutionel ULN er acceptabel
  • Serumkreatinin ≤ 1,5 × institutionel ULN
• Virkningerne af merestinib på det udviklende menneskelige foster er ukendte. Af denne grund, og fordi MET-hæmmere er kendt for at være teratogene, skal kvinder i den fødedygtige alder og mænd acceptere at bruge passende prævention (hormonel prævention eller barrieremetode til prævention, afholdenhed) før studiestart og i løbet af undersøgelsens deltagelse . Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge. Mænd, der er behandlet eller tilmeldt denne protokol, skal også acceptere at bruge passende prævention før undersøgelsen, så længe undersøgelsesdeltagelsen varer, og 4 måneder efter afslutning af merestinib-administration.
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.
• Deltagerne skal være i stand til at sluge og beholde oral medicin eller have en enteral ernæringssonde på plads til administration af studiemedicin.
• Deltagere, der tidligere har modtaget orale tyrosinkinasehæmmere (TKI'er), vil blive tilladt i undersøgelsen, hvis der er gået mindst 5 halveringstider siden datoen for deres sidste dosis af TKI.

Ekskluderingskriterier:

• Deltagere, der har haft kemoterapi, immunterapi, anden undersøgelsesterapi, større operation eller strålebehandling inden for 3 uger (6 uger for nitrosoureas eller mitomycin C), før de gik ind i undersøgelsen.
• Deltagere, der ikke er kommet sig til berettigelsesniveauer fra uønskede hændelser på grund af midler administreret mere end 3 uger tidligere.
• Deltagere, der modtager andre undersøgelsesmidler.
• Deltagere med ubehandlede hjernemetastaser bør udelukkes fra dette kliniske forsøg på grund af deres dårlige prognose, og fordi de ofte udvikler progressiv neurologisk dysfunktion, der ville forvirre evalueringen af ​​neurologiske og andre bivirkninger. Deltagere med en historie med hjernemetastaser, som er blevet behandlet, ikke længere tager kortikosteroider og har været stabile på billeddiagnostik i ≥ 4 uger efter sidste behandlingsdato, er tilladt. Bemærk: en hjerne-MR er påkrævet i screeningsperioden.
• Anamnese med allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som merestinib.
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav.
• Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi merestinib er et middel med potentiale for teratogene eller abortfremkaldende virkninger. Fordi der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til behandling af moderen med merestinib, bør amning afbrydes, hvis moderen behandles med merestinib.
• Kendte HIV-positive deltagere er ikke kvalificerede, fordi disse deltagere har øget risiko for dødelige infektioner, når de behandles med marvsuppressiv terapi. Passende undersøgelser vil blive udført hos deltagere, der modtager antiretroviral kombinationsterapi, når det er indiceret.
• Deltagere, der tilmeldes MET-kohorten, og som har modtaget en tidligere MET-hæmmer, er muligvis ikke i antikoagulantbehandling, medmindre investigator har vurderet, at det er sikkert at midlertidigt holde for at lette tumorbiopsien ved baseline.
• Deltagere, der tilmelder sig NTRK-kohorten, og som har modtaget en tidligere NTRK-hæmmer, er muligvis ikke i antikoagulantbehandling, medmindre investigatoren har vurderet, at det er sikkert at midlertidigt holde for at lette den oprindelige tumorbiopsi.
• Deltagere med ukontrolleret forhøjet blodtryk, defineret som et blodtryk under screening på ≥ 160/100 trods medicinsk behandling.
• Deltagerne må ikke have nogen klinisk signifikante gastrointestinale abnormiteter, som efter den behandlende investigator kan ændre absorptionen af ​​oral medicin, såsom malabsorptionssyndrom eller større resektion af mave eller tarm.
• Deltagere med en historie med en anden primær malignitet. Undtagelser omfatter: patienter med en anamnese med maligniteter, der blev behandlet kurativt og ikke er vendt tilbage inden for 3 år før studiestart; resekerede basal- og pladecellecarcinomer i huden og fuldstændigt resekerede carcinomer in situ af enhver type.