Ibrutinib a venetoclax u recidivujícího a refrakterního folikulárního lymfomu

Kritéria pro zařazení:

1. Recidivující nebo refrakterní, histologicky potvrzený folikulární lymfom stupně I, II nebo IIIa, který vyžaduje terapii definovanou alespoň jedním z následujících:

   • Konstituční příznaky
   • Cytopenie
2. Vysoká nádorová zátěž (jedna hmota > 7 cm, tři hmoty > 3 cm, symptomatická splenomegalie, komprese nebo kompromitace orgánu, ascites, pleurální výpotek) Musí podstoupit alespoň dvě předchozí systémové terapie
3. Všechna rizika podle FLIPI 0-5 faktorů (Příloha I)

4. Měřitelné onemocnění Měřitelné onemocnění musí být přítomno buď při fyzikálním vyšetření, nebo při zobrazovacích studiích; samotná neměřitelná nemoc není přijatelná. Jakákoli masa tumoru > 1,5 cm je přijatelná.

   Léze, které jsou považovány za neměřitelné, zahrnují následující:

   • Kostní léze (léze, pokud jsou přítomny, je třeba zaznamenat)
   • Ascites
   • Pleurální/perikardiální výpotek
   • Lymphangitis cutis/pulmonis
   • Kostní dřeň (je třeba upozornit na postižení lymfomem)

5. Adekvátní hematologická funkce nezávislá na transfuzi a podpoře růstového faktoru po dobu alespoň 3 týdnů před screeningem, pokud to nelze přičíst onemocnění. Definováno jako:

   • Absolutní počet neutrofilů (ANC) >1000 buněk/mm3 (1,0 x 109/l). ANC > 500 buněk/mm3 je přípustné v případě onemocnění.
   • Počet krevních destiček >50 000 buněk/mm3 (50 x 109/l), pokud nelze přičíst onemocnění. Počet krevních destiček > 20 000 buněk/mm3 je přípustný, pokud je způsoben onemocněním.
   • Hemoglobin >8,0 g/dl.

6. Přiměřená funkce jater a ledvin definovaná jako:

   • Sérová aspartáttransamináza (AST) nebo alanintransamináza (ALT) ≤ 2,5 x horní hranice normy (ULN) Sérová aspartáttransamináza (AST) nebo alanintransamináza (ALT) ≤ 5 je přípustná, pokud je způsobena onemocněním.
   • Bilirubin ≤ 1,5 x ULN (pokud není vzestup bilirubinu způsoben Gilbertovým syndromem nebo nehepatálního původu) Bilirubin ≤ 3 x ULN je přípustný, pokud je způsoben onemocněním.
   • Odhadovaná clearance kreatininu ≥50 ml/min (Cockcroft-Gault na základě skutečné hmotnosti)
7. Protrombinový čas (PT)/mezinárodní normalizovaný poměr (INR) <1,5 x ULN a PTT (aPTT) <1,5 x ULN.
8. Muži a ženy ve věku ≥ 18 let.
9. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2. (Příloha II)
10. Subjekty ženského pohlaví, které nemají reprodukční potenciál (tj. postmenopauzální podle anamnézy - žádná menstruace po dobu ≥ 1 roku; NEBO v anamnéze hysterektomie; NEBO v anamnéze bilaterální tubární ligace; NEBO v anamnéze bilaterální ooforektomie). Ženy ve fertilním věku musí mít při vstupu do studie negativní těhotenský test v séru.
11. Mužské a ženské subjekty, které souhlasí s používáním vysoce účinných metod antikoncepce (např. kondomy, implantáty, injekční přípravky, kombinovaná perorální antikoncepce, některá nitroděložní tělíska (IUD), sexuální abstinence nebo sterilizovaný partner) během léčby a po dobu 30 dnů po poslední dávce studovaného léku

Kritéria vyloučení:

1. Chemoterapie, monoklonální protilátka nebo inhibitor kinázy s malou molekulou méně než nebo rovných 21 dnů před prvním podáním studijní léčby
2. Předchozí expozice inhibitoru Brutonovy tyrozinkinázy (BTK) nebo B-buněčného lymfomu 2 (BCL-2).
3. Anamnéza alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako ibrutinib nebo venetoklax.
4. Známá alergie na inhibitory xanthinoxidázy a/nebo rasburikázy u subjektů s rizikem syndromu rozpadu nádoru.

5. Anamnéza jiných malignit, kromě:

   • Malignita léčená s léčebným záměrem a bez známého aktivního onemocnění přítomného po dobu ≥ 3 roky před první dávkou studovaného léku a ošetřující lékař pociťoval jako nízké riziko recidivy.
   • Adekvátně léčená nemelanomová rakovina kůže nebo lentigo maligna bez známek onemocnění.
   • Adekvátně léčený karcinom in situ bez známek onemocnění.
6. Souběžná systémová imunosupresivní terapie (např. cyklosporin A, takrolimus atd., nebo chronické podávání [>14 dnů] > 20 mg/den prednisonu) během 28 dnů od první dávky studovaného léčiva.
7. Během posledního 1 roku podstoupil alogenní transplantaci kmenových buněk.
8. Současná nebo anamnéza reakce štěpu proti hostiteli
9. Očkováno živými, atenuovanými vakcínami do 4 týdnů po první dávce studovaného léku.
10. Nedávná infekce vyžadující systémovou léčbu, která byla dokončena ≤ 14 dní před první dávkou studovaného léku.
11. Nevyřešené toxicity z předchozí protinádorové léčby, definované jako nevyřešené podle Společných terminologických kritérií pro nežádoucí příhodu (CTCAE, verze 4.03), stupeň ≤1, nebo na úrovně diktované v kritériích pro zařazení/vyloučení s výjimkou alopecie.
12. Známé krvácivé poruchy (např. von Willebrandova choroba) nebo hemofilie.
13. Anamnéza mrtvice nebo intrakraniálního krvácení do 6 měsíců před zařazením.
14. Známá infekce HIV

15. Aktivní infekce virem hepatitidy C (HCV) nebo virem hepatitidy B (HBV).

    • Subjekty, které jsou pozitivní na jádrovou protilátku proti hepatitidě B, povrchový antigen hepatitidy B, protilátku proti hepatitidě C, musí mít před zařazením negativní výsledek polymerázové řetězové reakce (PCR) na příslušné onemocnění. Ti, kteří budou PCR pozitivní, budou vyloučeni.

16. Jakákoli nekontrolovaná aktivní systémová infekce.
17. Velký chirurgický zákrok do 4 týdnů po první dávce studovaného léku.
18. Jakékoli život ohrožující onemocnění, zdravotní stav nebo dysfunkce orgánového systému, které by podle názoru zkoušejícího mohly ohrozit bezpečnost subjektu nebo vystavit výsledky studie nepřiměřenému riziku.
19. Aktuálně aktivní, klinicky významné kardiovaskulární onemocnění, jako je nekontrolovaná arytmie nebo městnavé srdeční selhání třídy 3 nebo 4, jak je definováno funkční klasifikací New York Heart Association; nebo anamnéza infarktu myokardu, nestabilní anginy pectoris nebo akutního koronárního syndromu během 6 měsíců před randomizací.
20. Neschopnost spolknout tobolky nebo tablety nebo malabsorpční syndrom, onemocnění významně ovlivňující gastrointestinální funkce nebo resekce žaludku nebo tenkého střeva, symptomatické zánětlivé onemocnění střev nebo ulcerózní kolitida nebo částečná nebo úplná neprůchodnost střev.
21. Současné užívání warfarinu nebo jiných antagonistů vitaminu K.
22. Vyžaduje léčbu silným inhibitorem cytochromu P450 CYP3A4/5. (Příloha V)
23. Richterova transformace potvrzena biopsií.
24. Malabsorpční syndrom nebo jiný stav vylučující enterální cestu podání.
25. Známé postižení centrálního nervového systému (CNS) lymfomem
26. Erythema multiforme, toxická epidermální nekrolýza nebo Stevens-Johnsonův syndrom
27. Kojící nebo těhotná.
28. Neochota nebo neschopnost zúčastnit se všech požadovaných hodnocení a postupů studie.
29. Neschopen porozumět účelu a rizikům studie a poskytnout podepsaný a datovaný formulář informovaného souhlasu (ICF) a oprávnění používat chráněné zdravotní informace (v souladu s národními a místními předpisy na ochranu soukromí subjektů).
30. Aktuálně aktivní, klinicky významné poškození jater (vyšší nebo stejné střední poškození jater podle Child Pugh klasifikace (viz Příloha IX)