Ibrutinib und Venetoclax bei rezidiviertem und refraktärem follikulärem Lymphom

Einschlusskriterien:

1. Rezidivierendes oder refraktäres, histologisch bestätigtes follikuläres Lymphom, Grad I, II oder IIIa, das eine Therapie erfordert, definiert durch mindestens einen der folgenden Punkte:

   • Konstitutionelle Symptome
   • Zytopenien
2. Hohe Tumorlast (einzelne Masse > 7 cm, drei Massen > 3 cm, symptomatische Splenomegalie, Organkompression oder -kompromittierung, Aszites, Pleuraerguss) Muss mindestens zwei vorherige systemische Therapien erhalten haben
3. Alle Risiken nach FLIPI 0-5 Faktoren (Anhang I)

4. Messbare Erkrankung Eine messbare Erkrankung muss entweder bei der körperlichen Untersuchung oder bei bildgebenden Untersuchungen vorliegen; Eine nicht messbare Krankheit allein ist nicht akzeptabel. Jede Tumormasse > 1,5 cm ist akzeptabel.

   Zu den Läsionen, die als nicht messbar gelten, gehören:

   • Knochenläsionen (falls vorhanden, sollten Läsionen vermerkt werden)
   • Aszites
   • Pleura-/Perikarderguss
   • Lymphangitis cutis/pulmonis
   • Knochenmark (Beteiligung durch Lymphom sollte beachtet werden)

5. Angemessene hämatologische Funktion unabhängig von Transfusion und Wachstumsfaktorunterstützung für mindestens 3 Wochen vor dem Screening, sofern nicht auf eine Krankheit zurückzuführen. Definiert als:

   • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >1000 Zellen/mm3 (1,0 x 109/l). ANC > 500 Zellen/mm3 ist zulässig, wenn krankheitsbedingt.
   • Thrombozytenzahl >50.000 Zellen/mm3 (50 x 109/l), sofern nicht auf eine Krankheit zurückzuführen. Thrombozytenzahl > 20.000 Zellen/mm3 ist krankheitsbedingt zulässig.
   • Hämoglobin >8,0 g/dl.

6. Angemessene Leber- und Nierenfunktion definiert als:

   • Serum-Aspartat-Transaminase (AST) oder Alanin-Transaminase (ALT) ≤ 2,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) Serum-Aspartat-Transaminase (AST) oder Alanin-Transaminase (ALT) ≤ 5 ist zulässig, wenn aufgrund einer Krankheit.
   • Bilirubin ≤ 1,5 x ULN (sofern der Bilirubinanstieg nicht auf das Gilbert-Syndrom zurückzuführen ist oder nicht hepatischen Ursprungs ist) Bilirubin ≤ 3 x ULN ist zulässig, wenn er auf eine Krankheit zurückzuführen ist.
   • Geschätzte Kreatinin-Clearance ≥50 ml/min (Cockcroft-Gault basierend auf dem tatsächlichen Gewicht)
7. Prothrombinzeit (PT)/International Normalized Ratio (INR) < 1,5 x ULN und PTT (aPTT) < 1,5 x ULN.
8. Männer und Frauen ≥ 18 Jahre.
9. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von ≤ 2. (Anhang II)
10. Weibliche Probanden mit nicht reproduktivem Potenzial (d. h. postmenopausal nach Vorgeschichte – keine Menstruation für ≥ 1 Jahr; ODER Vorgeschichte einer Hysterektomie; ODER Vorgeschichte einer bilateralen Tubenligatur; ODER Vorgeschichte einer bilateralen Oophorektomie). Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter müssen bei Studieneintritt einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben.
11. Männliche und weibliche Probanden, die sich damit einverstanden erklären, hochwirksame Methoden der Empfängnisverhütung (z. B. Kondome, Implantate, Injektionen, kombinierte orale Kontrazeptiva, einige Intrauterinpessare (IUPs), sexuelle Abstinenz oder sterilisierter Partner) während der Therapiedauer und für 30 Tage anzuwenden nach der letzten Dosis des Studienmedikaments

Ausschlusskriterien:

1. Chemotherapie, monoklonaler Antikörper oder niedermolekularer Kinase-Inhibitor weniger als oder gleich 21 Tage vor der ersten Verabreichung der Studienbehandlung
2. Vorherige Exposition gegenüber einem Bruton-Tyrosinkinase (BTK)- oder B-Zell-Lymphom-2 (BCL-2)-Inhibitor.
3. Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Ibrutinib oder Venetoclax zurückzuführen sind.
4. Bekannte Allergie gegen Xanthinoxidase-Inhibitoren und/oder Rasburicase bei Patienten mit einem Risiko für ein Tumorlysesyndrom.

5. Vorgeschichte anderer bösartiger Erkrankungen, außer:

   • Malignität, die mit kurativer Absicht behandelt wurde und bei der keine bekannte aktive Erkrankung für ≥ 3 Jahre vor der ersten Dosis des Studienmedikaments vorhanden war und die vom behandelnden Arzt als geringes Rezidivrisiko eingeschätzt wurde.
   • Angemessen behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs oder Lentigo maligna ohne Anzeichen einer Erkrankung.
   • Angemessen behandeltes Karzinom in situ ohne Anzeichen einer Erkrankung.
6. Gleichzeitige systemische immunsuppressive Therapie (z. B. Cyclosporin A, Tacrolimus usw. oder chronische Verabreichung [> 14 Tage] von > 20 mg/Tag Prednison) innerhalb von 28 Tagen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments.
7. Hat sich innerhalb des letzten 1 Jahres einer allogenen Stammzelltransplantation unterzogen.
8. Aktuelle oder Vorgeschichte einer Graft-versus-Host-Krankheit
9. Geimpft mit attenuierten Lebendimpfstoffen innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments.
10. Kürzliche Infektion, die eine systemische Behandlung erforderte und ≤ 14 Tage vor der ersten Dosis des Studienmedikaments abgeschlossen wurde.
11. Nicht abgeklungene Toxizitäten aus einer früheren Krebstherapie, definiert als nicht abgeklungen auf die Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE, Version 4.03), Grad ≤1, oder auf die in den Einschluss-/Ausschlusskriterien vorgeschriebenen Werte mit Ausnahme von Alopezie.
12. Bekannte Blutgerinnungsstörungen (z. B. von-Willebrand-Krankheit) oder Hämophilie.
13. Schlaganfall oder intrakranielle Blutung in der Vorgeschichte innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung.
14. Bekannte HIV-Infektion

15. Aktive Infektion mit dem Hepatitis-C-Virus (HCV) oder dem Hepatitis-B-Virus (HBV).

    • Probanden, die positiv auf Hepatitis-B-Core-Antikörper, Hepatitis-B-Oberflächenantigen, Hepatitis-C-Antikörper sind, müssen vor der Einschreibung ein negatives Polymerase-Kettenreaktionsergebnis (PCR) für die entsprechende Krankheit aufweisen. Diejenigen, die PCR-positiv sind, werden ausgeschlossen.

16. Jede unkontrollierte aktive systemische Infektion.
17. Größere Operation innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments.
18. Jede lebensbedrohliche Krankheit, Erkrankung oder Funktionsstörung des Organsystems, die nach Meinung des Prüfarztes die Sicherheit des Probanden gefährden oder die Studienergebnisse einem unangemessenen Risiko aussetzen könnte.
19. Derzeit aktive, klinisch signifikante kardiovaskuläre Erkrankung, wie z. B. unkontrollierte Arrhythmie oder dekompensierte Herzinsuffizienz der Klasse 3 oder 4 gemäß der Definition der New York Heart Association Functional Classification; oder eine Vorgeschichte von Myokardinfarkt, instabiler Angina oder akutem Koronarsyndrom innerhalb von 6 Monaten vor der Randomisierung.
20. Unfähigkeit, Kapseln oder Tabletten zu schlucken oder Malabsorptionssyndrom, Erkrankung, die die Magen-Darm-Funktion erheblich beeinträchtigt, oder Resektion des Magens oder Dünndarms, symptomatische entzündliche Darmerkrankung oder Colitis ulcerosa oder teilweiser oder vollständiger Darmverschluss.
21. Gleichzeitige Anwendung von Warfarin oder anderen Vitamin-K-Antagonisten.
22. Erfordert eine Behandlung mit einem starken Cytochrom P450 CYP3A4/5-Inhibitor. (Anhang V)
23. Richters Verwandlung durch Biopsie bestätigt.
24. Malabsorptionssyndrom oder andere Erkrankung, die eine enterale Verabreichung ausschließt.
25. Bekannte Beteiligung des Zentralnervensystems (ZNS) durch ein Lymphom
26. Erythema multiforme, toxische epidermale Nekrolyse oder Stevens-Johnson-Syndrom
27. Stillend oder schwanger.
28. Nicht bereit oder nicht in der Lage, an allen erforderlichen Studienauswertungen und -verfahren teilzunehmen.
29. Unfähigkeit, den Zweck und die Risiken der Studie zu verstehen und eine unterschriebene und datierte Einverständniserklärung (ICF) und eine Genehmigung zur Verwendung geschützter Gesundheitsinformationen (gemäß den nationalen und lokalen Datenschutzbestimmungen des Subjekts) vorzulegen.
30. Derzeit aktive, klinisch signifikante Leberfunktionsstörung (größer oder gleich mäßiger Leberfunktionsstörung gemäß der Child-Pugh-Klassifikation (siehe Anhang IX)