Ibrutynib i wenetoklaks w nawracającym i opornym na leczenie chłoniaku grudkowym

Kryteria przyjęcia:

1. Nawracający lub oporny na leczenie, potwierdzony histologicznie chłoniak grudkowy stopnia I, II lub IIIa, który wymaga leczenia określonego przez co najmniej jedno z następujących kryteriów:

   • Objawy konstytucyjne
   • cytopenie
2. Duża masa guza (pojedynczy guz > 7 cm, trzy guzy > 3 cm, objawowa splenomegalia, ucisk lub upośledzenie narządu, wodobrzusze, wysięk opłucnowy) Musi otrzymać co najmniej dwie wcześniejsze terapie ogólnoustrojowe
3. Wszystkie ryzyka według współczynników FLIPI 0-5 (Załącznik I)

4. Wymierna choroba Wymierna choroba musi być obecna w badaniu fizykalnym lub badaniach obrazowych; sama niemierzalna choroba jest nie do zaakceptowania. Dopuszczalna jest każda masa guza > 1,5 cm.

   Zmiany, które są uważane za niemierzalne, obejmują:

   • Zmiany kostne (zmiany, jeśli są obecne, należy odnotować)
   • wodobrzusze
   • Wysięk opłucnowy/osierdziowy
   • Zapalenie naczyń chłonnych skóry/płuc
   • Szpik kostny (należy odnotować zajęcie przez chłoniaka)

5. Odpowiednia funkcja hematologiczna niezależna od transfuzji i wspomagania czynnikiem wzrostu przez co najmniej 3 tygodnie przed badaniem przesiewowym, chyba że można to przypisać chorobie. Zdefiniowana jako:

   • Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) >1000 komórek/mm3 (1,0 x 109/l). ANC > 500 komórek/mm3 jest dopuszczalne, jeśli jest spowodowane chorobą.
   • Liczba płytek krwi >50 000 komórek/mm3 (50 x 109/l), chyba że można ją przypisać chorobie. Liczba płytek > 20 000 komórek/mm3 jest dopuszczalna, jeśli jest spowodowana chorobą.
   • Hemoglobina >8,0 g/dl.

6. Odpowiednia czynność wątroby i nerek zdefiniowana jako:

   • Aktywność transaminazy asparaginianowej (AST) lub transaminazy alaninowej (ALT) ≤ 2,5 x górna granica normy (GGN) Aktywność transaminazy asparaginianowej (AST) lub transaminazy alaninowej (ALT) ≤ 5 jest dopuszczalna, jeśli jest spowodowana chorobą.
   • Bilirubina ≤1,5 ​​x GGN (chyba że wzrost bilirubiny jest spowodowany zespołem Gilberta lub pochodzenia niewątrobowego) Bilirubina ≤3 x GGN jest dopuszczalna, jeśli jest spowodowana chorobą.
   • Szacunkowy klirens kreatyniny ≥50 ml/min (Cockcroft-Gault na podstawie rzeczywistej masy ciała)
7. Czas protrombinowy (PT)/międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) <1,5 x GGN i PTT (aPTT) <1,5 x GGN.
8. Mężczyźni i kobiety w wieku ≥ 18 lat.
9. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2. (Załącznik II)
10. Kobiety, które nie są zdolne do reprodukcji (tj. po menopauzie w wywiadzie – brak miesiączki przez ≥1 rok; LUB histerektomia w wywiadzie; LUB obustronne podwiązanie jajowodów w wywiadzie; LUB obustronne wycięcie jajników w wywiadzie). Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy przed przystąpieniem do badania.
11. Mężczyźni i kobiety, którzy zgodzą się na stosowanie wysoce skutecznych metod kontroli urodzeń (np. prezerwatywy, implanty, zastrzyki, złożone doustne środki antykoncepcyjne, niektóre wkładki wewnątrzmaciczne (IUD), abstynencja seksualna lub sterylizacja partnera) w okresie terapii i przez 30 dni po ostatniej dawce badanego leku

Kryteria wyłączenia:

1. Chemioterapia, przeciwciało monoklonalne lub drobnocząsteczkowy inhibitor kinazy mniej niż 21 dni przed pierwszym podaniem badanego leku
2. Wcześniejsza ekspozycja na inhibitor kinazy tyrozynowej Brutona (BTK) lub chłoniaka B-komórkowego 2 (BCL-2).
3. Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do ibrutynibu lub wenetoklaksu.
4. Znana alergia na inhibitory oksydazy ksantynowej i (lub) rasburykazę u pacjentów z grupy ryzyka wystąpienia zespołu rozpadu guza.

5. Historia innych nowotworów złośliwych, z wyjątkiem:

   • Nowotwór złośliwy leczony z zamiarem wyleczenia i bez znanej czynnej choroby występującej przez ≥ 3 lata przed podaniem pierwszej dawki badanego leku i uznawany przez lekarza prowadzącego za obarczony niskim ryzykiem nawrotu.
   • Odpowiednio leczony nieczerniakowy rak skóry lub lentigo maligna bez objawów choroby.
   • Odpowiednio leczony rak in situ bez objawów choroby.
6. Równoczesna ogólnoustrojowa terapia immunosupresyjna (np. cyklosporyna A, takrolimus itp. lub przewlekłe podawanie [>14 dni] prednizonu w dawce >20 mg/dobę) w ciągu 28 dni od podania pierwszej dawki badanego leku.
7. Przeszedł allogeniczny przeszczep komórek macierzystych w ciągu ostatniego 1 roku.
8. Obecna lub przebyta choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi
9. Zaszczepione żywymi, atenuowanymi szczepionkami w ciągu 4 tygodni od podania pierwszej dawki badanego leku.
10. Niedawne zakażenie wymagające leczenia ogólnoustrojowego, zakończone ≤14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
11. Nierozwiązane toksyczności wynikające z wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej, zdefiniowane jako nieustępujące zgodnie z Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE, wersja 4.03), stopień ≤1 lub poziomy określone w kryteriach włączenia/wyłączenia, z wyjątkiem łysienia.
12. Znane skazy krwotoczne (np. choroba von Willebranda) lub hemofilia.
13. Historia udaru lub krwotoku śródczaszkowego w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem.
14. Znane zakażenie wirusem HIV

15. Aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) lub wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV).

    • Pacjenci z pozytywnym wynikiem na obecność przeciwciał rdzeniowych wirusa zapalenia wątroby typu B, antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B i przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C muszą mieć ujemny wynik reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR) dla danej choroby przed włączeniem do badania. Ci, którzy uzyskają pozytywny wynik testu PCR, zostaną wykluczeni.

16. Każda niekontrolowana aktywna infekcja ogólnoustrojowa.
17. Poważna operacja w ciągu 4 tygodni od podania pierwszej dawki badanego leku.
18. Każda zagrażająca życiu choroba, schorzenie lub dysfunkcja układu narządów, które w opinii badacza mogą zagrozić bezpieczeństwu uczestnika lub narazić wyniki badania na nadmierne ryzyko.
19. obecnie czynna, klinicznie istotna choroba sercowo-naczyniowa, taka jak niekontrolowana arytmia lub zastoinowa niewydolność serca klasy 3 lub 4, zgodnie z klasyfikacją czynnościową New York Heart Association; lub przebyty zawał mięśnia sercowego, niestabilna dusznica bolesna lub ostry zespół wieńcowy w ciągu 6 miesięcy przed randomizacją.
20. Niemożność połykania kapsułek lub tabletek lub zespół złego wchłaniania, choroba znacząco wpływająca na czynność przewodu pokarmowego lub resekcja żołądka lub jelita cienkiego, objawowa choroba zapalna jelit lub wrzodziejące zapalenie jelita grubego lub częściowa lub całkowita niedrożność jelit.
21. Jednoczesne stosowanie warfaryny lub innych antagonistów witaminy K.
22. Wymaga leczenia silnym inhibitorem cytochromu P450 CYP3A4/5. (Dodatek V)
23. Transformacja Richtera potwierdzona biopsją.
24. Zespół złego wchłaniania lub inny stan wykluczający podanie dojelitowej drogi podania.
25. Znane zajęcie ośrodkowego układu nerwowego (OUN) przez chłoniaka
26. Rumień wielopostaciowy, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka lub zespół Stevensa-Johnsona
27. Karmiących lub w ciąży.
28. Nie chcą lub nie mogą uczestniczyć we wszystkich wymaganych ocenach i procedurach badań.
29. Brak możliwości zrozumienia celu i zagrożeń związanych z badaniem oraz dostarczenia podpisanego i opatrzonego datą formularza świadomej zgody (ICF) oraz upoważnienia do wykorzystania chronionych informacji zdrowotnych (zgodnie z krajowymi i lokalnymi przepisami dotyczącymi prywatności uczestników).
30. Obecnie czynne, klinicznie istotne zaburzenia czynności wątroby (większe lub równe umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby zgodnie z klasyfikacją Child-Pugh (patrz Załącznik IX)