Ibrutinib e Venetoclax nel linfoma follicolare recidivante e refrattario

Criterio di inclusione:

1. Linfoma follicolare recidivato o refrattario, confermato istologicamente, di grado I, II o IIIa che richiede una terapia definita da almeno uno dei seguenti:

   • Sintomi costituzionali
   • Citopenie
2. Carico tumorale elevato (massa singola > 7 cm, tre masse > 3 cm, splenomegalia sintomatica, compressione o compromissione d'organo, ascite, versamento pleurico) Deve aver ricevuto almeno due precedenti terapie sistemiche
3. Tutti i rischi secondo FLIPI 0-5 fattori (Appendice I)

4. Malattia misurabile La malattia misurabile deve essere presente all'esame obiettivo o agli studi di imaging; la sola malattia non misurabile non è accettabile. Qualsiasi massa tumorale > 1,5 cm è accettabile.

   Le lesioni che sono considerate non misurabili includono quanto segue:

   • Lesioni ossee (devono essere annotate le lesioni se presenti)
   • Ascite
   • Versamento pleurico/pericardico
   • Linfangite cutis/pulmonis
   • Midollo osseo (deve essere notato il coinvolgimento del linfoma)

5. - Adeguata funzione ematologica indipendente dalla trasfusione e dal supporto del fattore di crescita per almeno 3 settimane prima dello screening, a meno che non sia attribuibile alla malattia. Definito come:

   • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >1000 cellule/mm3 (1,0 x 109/L). ANC > 500 cellule/mm3 è consentito se dovuto a malattia.
   • Conta piastrinica >50.000 cellule/mm3 (50 x 109/L) a meno che non sia attribuibile alla malattia. Conta piastrinica > 20.000 cellule/mm3 è consentita se dovuta a malattia.
   • Emoglobina >8,0 g/dL.

6. Adeguata funzionalità epatica e renale definita come:

   • Aspartato transaminasi sierica (AST) o alanina transaminasi (ALT) ≤ 2,5 x limite superiore della norma (ULN) L'aspartato transaminasi sierica (AST) o alanina transaminasi (ALT) ≤ 5 è consentita se dovuta a malattia.
   • Bilirubina ≤1,5 ​​x ULN (a meno che l'aumento della bilirubina non sia dovuto alla sindrome di Gilbert o di origine non epatica) La bilirubina ≤3 x ULN è consentita se dovuta a malattia.
   • Clearance stimata della creatinina ≥50 ml/min (Cockcroft-Gault basato sul peso effettivo)
7. Tempo di protrombina (PT)/Rapporto internazionale normalizzato (INR) <1,5 x ULN e PTT (aPTT) <1,5 x ULN.
8. Uomini e donne di età ≥ 18 anni.
9. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2. (Appendice II)
10. Soggetti di sesso femminile con potenziale non riproduttivo (ovvero post-menopausa per anamnesi - assenza di mestruazioni da ≥1 anno; O anamnesi di isterectomia; O anamnesi di legatura delle tube bilaterale; O anamnesi di ovariectomia bilaterale). I soggetti di sesso femminile in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo al momento dell'ingresso nello studio.
11. Soggetti di sesso maschile e femminile che accettano di utilizzare metodi di controllo delle nascite altamente efficaci (ad es. Preservativi, impianti, iniettabili, contraccettivi orali combinati, alcuni dispositivi intrauterini (IUD), astinenza sessuale o partner sterilizzato) durante il periodo di terapia e per 30 giorni dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio

Criteri di esclusione:

1. Chemioterapia, anticorpi monoclonali o inibitore della chinasi a piccole molecole inferiore o uguale a 21 giorni prima della prima somministrazione del trattamento in studio
2. Precedente esposizione a un inibitore della tirosina chinasi di Bruton (BTK) o del linfoma 2 a cellule B (BCL-2).
3. Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a ibrutinib o venetoclax.
4. Allergia nota agli inibitori della xantina ossidasi e/o rasburicase per i soggetti a rischio di sindrome da lisi tumorale.

5. Storia di altri tumori maligni, ad eccezione di:

   • - Neoplasia trattata con intento curativo e senza malattia attiva nota presente per ≥ 3 anni prima della prima dose del farmaco in studio e ritenuta a basso rischio di recidiva dal medico curante.
   • Cancro della pelle non melanoma adeguatamente trattato o lentigo maligna senza evidenza di malattia.
   • Carcinoma in situ adeguatamente trattato senza evidenza di malattia.
6. Terapia immunosoppressiva sistemica concomitante (ad esempio, ciclosporina A, tacrolimus, ecc., o somministrazione cronica [> 14 giorni] di> 20 mg / die di prednisone) entro 28 giorni dalla prima dose del farmaco in studio.
7. Ha subito un trapianto di cellule staminali allogeniche nell'ultimo anno.
8. Attuale o pregressa malattia del trapianto contro l'ospite
9. - Vaccinato con vaccini vivi attenuati entro 4 settimane dalla prima dose del farmaco in studio.
10. Infezione recente che richiede un trattamento sistemico completato ≤14 giorni prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio.
11. Tossicità irrisolte derivanti da una precedente terapia antitumorale, definite come non risolte secondo i Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE, versione 4.03), grado ≤1, o ai livelli dettati nei criteri di inclusione/esclusione ad eccezione dell'alopecia.
12. Disturbi emorragici noti (ad esempio, malattia di von Willebrand) o emofilia.
13. Storia di ictus o emorragia intracranica entro 6 mesi prima dell'arruolamento.
14. Infezione da HIV nota

15. Infezione attiva da virus dell'epatite C (HCV) o virus dell'epatite B (HBV).

    • I soggetti positivi per l'anticorpo centrale dell'epatite B, l'antigene di superficie dell'epatite B, l'anticorpo dell'epatite C, devono avere un risultato negativo della reazione a catena della polimerasi (PCR) per la rispettiva malattia prima dell'arruolamento. Coloro che sono positivi alla PCR saranno esclusi.

16. Qualsiasi infezione sistemica attiva incontrollata.
17. Intervento chirurgico maggiore entro 4 settimane dalla prima dose del farmaco oggetto dello studio.
18. Qualsiasi malattia potenzialmente letale, condizione medica o disfunzione del sistema di organi che, secondo l'opinione dello sperimentatore, potrebbe compromettere la sicurezza del soggetto o mettere a rischio indebito i risultati dello studio.
19. Malattia cardiovascolare attualmente attiva, clinicamente significativa, come aritmia incontrollata o insufficienza cardiaca congestizia di classe 3 o 4 come definita dalla classificazione funzionale della New York Heart Association; o una storia di infarto del miocardio, angina instabile o sindrome coronarica acuta entro 6 mesi prima della randomizzazione.
20. Incapace di deglutire capsule o compresse o sindrome da malassorbimento, malattia che compromette significativamente la funzione gastrointestinale o resezione dello stomaco o dell'intestino tenue, malattia infiammatoria intestinale sintomatica o colite ulcerosa o ostruzione intestinale parziale o completa.
21. Uso concomitante di warfarin o altri antagonisti della vitamina K.
22. Richiede un trattamento con un forte inibitore del citocromo P450 CYP3A4/5. (Appendice V)
23. La trasformazione di Richter confermata dalla biopsia.
24. Sindrome da malassorbimento o altra condizione che precluda la via di somministrazione enterale.
25. Noto coinvolgimento del sistema nervoso centrale (SNC) da linfoma
26. Eritema multiforme, necrolisi epidermica tossica o sindrome di Stevens-Johnson
27. Allattamento o gravidanza.
28. Riluttanza o impossibilità a partecipare a tutte le valutazioni e procedure di studio richieste.
29. Incapace di comprendere lo scopo e i rischi dello studio e di fornire un modulo di consenso informato (ICF) firmato e datato e l'autorizzazione all'uso di informazioni sanitarie protette (in conformità con le normative nazionali e locali sulla privacy in materia).
30. Compromissione epatica attualmente attiva, clinicamente significativa (compromissione epatica moderata maggiore o uguale secondo la classificazione di Child Pugh (vedere Appendice IX)