Ibrutinib og Venetoclax i recidiverende og refraktært follikulært lymfom

Inklusionskriterier:

1. Tilbagefaldende eller refraktær, histologisk bekræftet follikulært lymfom, grad I, II eller IIIa, som kræver behandling defineret af mindst én af følgende:

   • Konstitutionelle symptomer
   • Cytopenier
2. Høj tumorbyrde (enkelt masse > 7 cm, tre masser > 3 cm, symptomatisk splenomegali, organkompression eller kompromittering, ascites, pleuraeffusion) Skal have modtaget mindst to tidligere systemiske behandlinger
3. Al risiko ved FLIPI 0-5 faktorer (bilag I)

4. Målbar sygdom Målbar sygdom skal være til stede enten ved fysisk undersøgelse eller billeddannelsesundersøgelser; ikke-målbar sygdom alene er ikke acceptabel. Enhver tumormasse > 1,5 cm er acceptabel.

   Læsioner, der anses for ikke-målbare, omfatter følgende:

   • Knoglelæsioner (læsioner, hvis de er til stede, bør noteres)
   • Ascites
   • Pleural/pericardial effusion
   • Lymphangitis cutis/pulmonis
   • Knoglemarv (involvering af lymfom bør bemærkes)

5. Tilstrækkelig hæmatologisk funktion uafhængig af transfusion og vækstfaktorstøtte i mindst 3 uger før screening, medmindre det kan tilskrives sygdom. Defineret som:

   • Absolut neutrofiltal (ANC) >1000 celler/mm3 (1,0 x 109/L). ANC > 500 celler/mm3 er tilladt, hvis det skyldes sygdom.
   • Blodpladetal >50.000 celler/mm3 (50 x 109/L), medmindre det kan tilskrives sygdom. Blodpladetal > 20.000 celler/mm3 er tilladt, hvis det skyldes sygdom.
   • Hæmoglobin >8,0 g/dL.

6. Tilstrækkelig lever- og nyrefunktion defineret som:

   • Serumaspartattransaminase (AST) eller alanintransaminase (ALT) ≤ 2,5 x øvre normalgrænse (ULN) Serumaspartattransaminase (AST) eller alanintransaminase (ALT) ≤ 5 er tilladt, hvis det skyldes sygdom.
   • Bilirubin ≤1,5 ​​x ULN (medmindre bilirubinstigning skyldes Gilberts syndrom eller af ikke-hepatisk oprindelse) Bilirubin ≤3 x ULN er tilladt, hvis det skyldes sygdom.
   • Estimeret kreatininclearance ≥50 ml/min (Cockcroft-Gault baseret på faktisk vægt)
7. Protrombintid (PT)/International normaliseret ratio (INR) <1,5 x ULN og PTT (aPTT) <1,5 x ULN.
8. Mænd og kvinder ≥ 18 år.
9. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på ≤ 2. (Bilag II)
10. Kvindelige forsøgspersoner, som er af ikke-reproduktionsdygtigt potentiale (dvs. postmenopausal af historie - ingen menstruation i ≥1 år; ELLER historie med hysterektomi; ELLER historie med bilateral tubal ligering; ELLER historie med bilateral ooforektomi). Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest ved indtræden i undersøgelsen.
11. Mandlige og kvindelige forsøgspersoner, der er enige om at bruge yderst effektive præventionsmetoder (f.eks. kondomer, implantater, injicerbare præparater, kombinerede orale præventionsmidler, nogle intrauterine anordninger (IUD'er), seksuel afholdenhed eller steriliseret partner) i løbet af behandlingen og i 30 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet

Ekskluderingskriterier:

1. Kemoterapi, monoklonalt antistof eller lille molekyle kinasehæmmer mindre end eller lig med 21 dage før første administration af undersøgelsesbehandling
2. Forudgående eksponering for en Brutons tyrosinkinase (BTK) eller B-celle lymfom 2 (BCL-2) hæmmer.
3. Anamnese med allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som ibrutinib eller venetoclax.
4. Kendt allergi over for xanthinoxidasehæmmere og/eller rasburikase for personer med risiko for tumorlysissyndrom.

5. Historie om andre maligne sygdomme, undtagen:

   • Malignitet behandlet med helbredende hensigt og uden kendt aktiv sygdom til stede i ≥ 3 år før den første dosis af undersøgelseslægemidlet og føltes at have lav risiko for tilbagefald af behandlende læge.
   • Tilstrækkeligt behandlet ikke-melanom hudkræft eller lentigo maligna uden tegn på sygdom.
   • Tilstrækkeligt behandlet carcinom in situ uden tegn på sygdom.
6. Samtidig systemisk immunsuppressiv behandling (f.eks. cyclosporin A, tacrolimus osv., eller kronisk administration [>14 dage] af > 20 mg/dag af prednison) inden for 28 dage efter den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
7. Gennemgået en allogen stamcelletransplantation inden for det seneste 1 år.
8. Aktuel eller historie med graft versus host sygdom
9. Vaccineret med levende, svækkede vacciner inden for 4 uger efter første dosis af undersøgelseslægemidlet.
10. Nylig infektion, der kræver systemisk behandling, som blev afsluttet ≤14 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
11. Uafklarede toksiciteter fra tidligere anti-cancerbehandling, defineret som ikke løst til almindelige terminologikriterier for bivirkninger (CTCAE, version 4.03), grad ≤1 eller til niveauerne dikteret i inklusions-/udelukkelseskriterierne med undtagelse af alopeci.
12. Kendte blødningsforstyrrelser (f.eks. von Willebrands sygdom) eller hæmofili.
13. Anamnese med slagtilfælde eller intrakraniel blødning inden for 6 måneder før indskrivning.
14. Kendt HIV-infektion

15. Aktiv infektion med hepatitis C-virus (HCV) eller hepatitis B-virus (HBV).

    • Forsøgspersoner, der er positive for hepatitis B-kerneantistof, hepatitis B-overfladeantigen, hepatitis C-antistof, skal have et negativt resultat af polymerasekædereaktion (PCR) for den respektive sygdom før indskrivning. De, der er PCR-positive, vil blive udelukket.

16. Enhver ukontrolleret aktiv systemisk infektion.
17. Større operation inden for 4 uger efter første dosis af undersøgelseslægemidlet.
18. Enhver livstruende sygdom, medicinsk tilstand eller dysfunktion i organsystemet, som efter investigatorens mening kan kompromittere forsøgspersonens sikkerhed eller bringe undersøgelsens resultater i unødig risiko.
19. Aktuelt aktiv, klinisk signifikant kardiovaskulær sygdom, såsom ukontrolleret arytmi eller klasse 3 eller 4 kongestiv hjertesvigt som defineret af New York Heart Association Functional Classification; eller en historie med myokardieinfarkt, ustabil angina eller akut koronarsyndrom inden for 6 måneder før randomisering.
20. Ude af stand til at sluge kapsler eller tabletter eller malabsorptionssyndrom, sygdom, der signifikant påvirker mave-tarmfunktionen, eller resektion af mave eller tyndtarm, symptomatisk inflammatorisk tarmsygdom eller colitis ulcerosa eller delvis eller fuldstændig tarmobstruktion.
21. Samtidig brug af warfarin eller andre vitamin K-antagonister.
22. Kræver behandling med en stærk cytokrom P450 CYP3A4/5-hæmmer. (Bilag V)
23. Richters transformation bekræftet ved biopsi.
24. Malabsorptionssyndrom eller anden tilstand, der udelukker enteral indgivelsesvej.
25. Kendt centralnervesystem (CNS) involvering af lymfom
26. Erythema multiforme, toksisk epidermal nekrolyse eller Stevens-Johnsons syndrom
27. Ammende eller gravid.
28. Uvillig eller ude af stand til at deltage i alle nødvendige undersøgelsesevalueringer og -procedurer.
29. Ude af stand til at forstå formålet med og risiciene ved undersøgelsen og give en underskrevet og dateret informeret samtykkeformular (ICF) og tilladelse til at bruge beskyttede sundhedsoplysninger (i overensstemmelse med nationale og lokale bestemmelser om beskyttelse af personlige oplysninger).
30. Aktuelt aktiv, klinisk signifikant nedsat leverfunktion (større end eller lig moderat nedsat leverfunktion i henhold til Child Pugh-klassifikationen (se bilag IX)