Ibrutinibe e Venetoclax em Linfoma Folicular Recidivante e Refratário

Critério de inclusão:

1. Linfoma folicular recidivante ou refratário, confirmado histologicamente, grau I, II ou IIIa que requer terapia definida por pelo menos um dos seguintes:

   • Sintomas constitucionais
   • citopenias
2. Alta carga tumoral (massa única > 7 cm, três massas > 3 cm, esplenomegalia sintomática, compressão ou comprometimento de órgãos, ascite, derrame pleural) Deve ter recebido pelo menos duas terapias sistêmicas anteriores
3. Todos os riscos por FLIPI 0-5 fatores (Apêndice I)

4. Doença mensurável A doença mensurável deve estar presente no exame físico ou nos exames de imagem; doença não mensurável por si só não é aceitável. Qualquer massa tumoral > 1,5 cm é aceitável.

   As lesões consideradas não mensuráveis ​​incluem as seguintes:

   • Lesões ósseas (as lesões, se presentes, devem ser observadas)
   • ascite
   • Derrame pleural/pericárdico
   • Linfangite cutânea/pulmonar
   • Medula óssea (envolvimento por linfoma deve ser observado)

5. Função hematológica adequada independente de transfusão e suporte de fator de crescimento por pelo menos 3 semanas antes da triagem, a menos que seja atribuível à doença. Definido como:

   • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >1000 células/mm3 (1,0 x 109/L). ANC > 500 células/mm3 é permitido se devido a doença.
   • Contagem de plaquetas >50.000 células/mm3 (50 x 109/L), a menos que seja atribuível à doença. Contagem de plaquetas > 20.000 células/mm3 é permitida se devido a doença.
   • Hemoglobina >8,0 g/dL.

6. Função hepática e renal adequada definida como:

   • Aspartato transaminase sérica (AST) ou alanina transaminase (ALT) ≤ 2,5 x limite superior do normal (LSN) Aspartato transaminase sérica (AST) ou alanina transaminase (ALT) ≤ 5 é permissível se devido a doença.
   • Bilirrubina ≤1,5 ​​x LSN (a menos que o aumento da bilirrubina seja devido à síndrome de Gilbert ou de origem não hepática) Bilirrubina ≤3 x LSN é permissível se devido a doença.
   • Depuração de creatinina estimada ≥50 ml/min (Cockcroft-Gault com base no peso real)
7. Tempo de protrombina (PT)/razão normalizada internacional (INR) <1,5 x LSN e PTT (aPTT) <1,5 x LSN.
8. Homens e mulheres ≥ 18 anos de idade.
9. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de ≤ 2. (Apêndice II)
10. Indivíduos do sexo feminino com potencial não reprodutivo (ou seja, pós-menopausa por histórico - sem menstruação por ≥1 ano; OU histórico de histerectomia; OU histórico de laqueadura bilateral; OU histórico de ooforectomia bilateral). Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo no momento da entrada no estudo.
11. Indivíduos do sexo masculino e feminino que concordam em usar métodos altamente eficazes de controle de natalidade (por exemplo, preservativos, implantes, injetáveis, contraceptivos orais combinados, alguns dispositivos intrauterinos (DIU), abstinência sexual ou parceiro esterilizado) durante o período de terapia e por 30 dias após a última dose do medicamento do estudo

Critério de exclusão:

1. Quimioterapia, anticorpo monoclonal ou inibidor de quinase de molécula pequena menor ou igual a 21 dias antes da primeira administração do tratamento do estudo
2. Exposição prévia a um inibidor de tirosina quinase de Bruton (BTK) ou linfoma de células B 2 (BCL-2).
3. História de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante a ibrutinibe ou venetoclax.
4. Alergia conhecida aos inibidores da xantina oxidase e/ou rasburicase para indivíduos em risco de síndrome de lise tumoral.

5. História de outras doenças malignas, exceto:

   • Malignidade tratada com intenção curativa e sem doença ativa conhecida presente por ≥ 3 anos antes da primeira dose do medicamento do estudo e considerada de baixo risco de recorrência pelo médico assistente.
   • Câncer de pele não melanoma adequadamente tratado ou lentigo maligno sem evidência de doença.
   • Carcinoma in situ adequadamente tratado sem evidência de doença.
6. Terapia imunossupressora sistêmica concomitante (por exemplo, ciclosporina A, tacrolimus, etc., ou administração crônica [>14 dias] de > 20 mg/dia de prednisona) dentro de 28 dias da primeira dose do medicamento em estudo.
7. Submeteu-se a um transplante alogênico de células-tronco no último ano.
8. Atual ou histórico de doença do enxerto contra o hospedeiro
9. Vacinado com vacinas vivas atenuadas dentro de 4 semanas após a primeira dose do medicamento do estudo.
10. Infecção recente requerendo tratamento sistêmico que foi concluído ≤14 dias antes da primeira dose do medicamento em estudo.
11. Toxicidades não resolvidas de terapia anticancerígena anterior, definidas como não resolvidas para os Critérios de terminologia comum para evento adverso (CTCAE, versão 4.03), grau ≤1 ou para os níveis ditados nos critérios de inclusão/exclusão, com exceção de alopecia.
12. Distúrbios hemorrágicos conhecidos (por exemplo, doença de von Willebrand) ou hemofilia.
13. História de acidente vascular cerebral ou hemorragia intracraniana nos 6 meses anteriores à inscrição.
14. Infecção por HIV conhecida

15. Infecção ativa pelo vírus da hepatite C (HCV) ou vírus da hepatite B (HBV).

    • Indivíduos que são positivos para anticorpo core da hepatite B, antígeno de superfície da hepatite B, anticorpo da hepatite C, devem ter um resultado negativo da reação em cadeia da polimerase (PCR) para a respectiva doença antes da inscrição. Aqueles que são PCR positivos serão excluídos.

16. Qualquer infecção sistêmica ativa descontrolada.
17. Cirurgia de grande porte dentro de 4 semanas após a primeira dose do medicamento do estudo.
18. Qualquer doença com risco de vida, condição médica ou disfunção do sistema orgânico que, na opinião do investigador, possa comprometer a segurança do sujeito ou colocar os resultados do estudo em risco indevido.
19. Doença cardiovascular clinicamente significativa e atualmente ativa, como arritmia não controlada ou insuficiência cardíaca congestiva Classe 3 ou 4, conforme definido pela Classificação Funcional da New York Heart Association; ou uma história de infarto do miocárdio, angina instável ou síndrome coronariana aguda dentro de 6 meses antes da randomização.
20. Incapaz de engolir cápsulas ou comprimidos ou síndrome de má absorção, doença que afeta significativamente a função gastrointestinal ou ressecção do estômago ou intestino delgado, doença inflamatória intestinal sintomática ou colite ulcerosa ou obstrução intestinal parcial ou completa.
21. Uso concomitante de varfarina ou outros antagonistas da vitamina K.
22. Requer tratamento com um forte inibidor do citocromo P450 CYP3A4/5. (Apêndice V)
23. Transformação de Richter confirmada por biópsia.
24. Síndrome de má absorção ou outra condição que impeça a via de administração enteral.
25. Envolvimento conhecido do sistema nervoso central (SNC) por linfoma
26. Eritema multiforme, necrólise epidérmica tóxica ou síndrome de Stevens-Johnson
27. Lactantes ou grávidas.
28. Não querer ou não poder participar de todas as avaliações e procedimentos do estudo exigidos.
29. Incapaz de entender o propósito e os riscos do estudo e de fornecer um formulário de consentimento informado (TCLE) assinado e datado e autorização para usar informações de saúde protegidas (de acordo com os regulamentos nacionais e locais de privacidade do sujeito).
30. Insuficiência hepática clinicamente significativa ativa atualmente (comprometimento hepático moderado maior ou igual, de acordo com a classificação de Child Pugh (consulte o Apêndice IX)