Účinnost a bezpečnost vedolizumabu intravenózně (IV) v léčbě primární sklerotizující cholangitidy u pacientů se základním zánětlivým onemocněním střev

Kritéria pro zařazení:

1. Má chronické cholestatické onemocnění jater, trvající alespoň 6 měsíců, s následnou diagnózou primární sklerotizující cholangitidy (PSC) na základě cholangiografických nálezů intrahepatálních a/nebo extrahepatálních nepravidelností žlučovodů v souladu s PSC.
2. Má diagnózu zánětlivého onemocnění střev (IBD) (buď ulcerózní kolitidu [UC], Crohnovu chorobu [CD] nebo IBD neklasifikovanou [IBDU]), stanovenou alespoň 3 měsíce před zařazením klinickým a endoskopickým důkazem a potvrzenou histopatologií zpráva.
3. Má skóre přechodné elastografie (TE) jaterní tuhosti ≤14,3 kPa, jak bylo hodnoceno pomocí FibroScan.
4. Měl screening kolorektálního karcinomu do 12 měsíců od screeningové návštěvy bez známek malignity, dysplazie nebo neoplazie.

Kritéria vyloučení:

Kritéria vylučování jater a gastrointestinálního traktu

1. Dostal jakékoli fibráty do 8 týdnů od screeningu.
2. Má vysoké podezření na cholangiokarcinom, o čemž svědčí zvýšená hodnota Ca 19-9 (>129 U/ml) při screeningu.
3. Má známky překryvného syndromu s autoimunitní hepatitidou nebo primární nebo sekundární biliární cirhózou nebo autoimunitní cholangitidou, jak posoudil zkoušející.
4. Má známky alkoholického onemocnění jater včetně anamnézy alkoholické hepatitidy.
5. Má diagnózu PSC malého kanálu.
6. Má skóre modelu pro konečné stádium jaterního onemocnění (MELD) > 12 při screeningu.
7. Má Child-Pugh skóre >7 (po úpravě pro diagnózu PSC) při screeningu.
8. Podstoupil transplantaci jater.
9. Má známky cholangitidy asociované s autoimunitním imunoglobinem (Ig) IgG4, jak je definováno zvýšením sérového IgG4 alespoň 2 x ULN (při screeningu) nebo poměrem IgG4/IgG1 nad 0,24.
10. Prodělal předchozí biliární operaci (laparoskopickou nebo otevřenou operaci). Účastníci, kteří podstoupili cholecystektomii bez chirurgických komplikací, budou povoleni za předpokladu, že operace nebyla provedena během 6 týdnů před screeningem.
11. Absolvoval 2 nebo více intervenčních ošetření dominantní striktury (včetně umístění/výměny stentu) během 12 měsíců před screeningovou návštěvou.

12. Má známky cholangitidy vyžadující antibiotika během 3 měsíců před screeningovou návštěvou [k zavedení stentu nebo profylaxi endoskopické retrográdní cholangiopankreatikografie (ERCP) jsou povoleny krátké cykly antibiotik po dobu ne delší než 5 dnů].

    Kritéria vyloučení infekčních nemocí

13. Má chronickou infekci virem hepatitidy B (HBV) nebo virem hepatitidy C (HCV).
14. Při screeningu má pozitivní jádrové protilátky proti hepatitidě B (anti-HBc).
15. Má důkazy o aktivní infekci během období screeningu.
16. Má jakoukoli identifikovanou vrozenou nebo získanou imunodeficienci (např. běžná variabilní imunodeficience, infekce virem lidské imunodeficience [HIV], transplantace orgánů).

17. Má aktivní nebo latentní tuberkulózu (TBC), bez ohledu na historii léčby, o čemž svědčí některý z následujících stavů:

    1. Historie TBC.
    2. Pozitivní diagnostický test na TBC do 30 dnů od zařazení do studie definovaný jako: 1. Pozitivní test QuantiFERON nebo 2 po sobě jdoucí neurčité testy QuantiFERON (nebo pozitivní test T-SPOT TBC [pouze Japonsko]), NEBO
    3. RTG hrudníku do 3 měsíců od zařazení, u kterého nelze vyloučit aktivní nebo latentní plicní TBC

    Obecná kritéria vyloučení

18. Byl v minulosti vystaven natalizumabu, efalizumabu, rituximabu nebo jakémukoli jinému antagonistovi integrinu.

19. Během 30 dnů od screeningu obdržel některý z následujících léků pro léčbu základního onemocnění:

    • Nebiologické terapie (např. cyklosporin, takrolimus, thalidomid) jiné než ty, které jsou konkrétně uvedeny v protokolu pro léčbu IBD.
    • Schválená nebiologická léčba ve zkušebním protokolu.
20. Má, podle posouzení zkoušejícího, klinicky významné abnormální hematologické parametry hemoglobinu, hematokritu nebo erytrocytů při screeningové návštěvě.
21. Má v anamnéze malignitu, kromě následujících: (a) adekvátně léčená nemetastatická bazocelulární rakovina kůže; (b) spinocelulární rakovina kůže, která byla adekvátně léčena a která se neopakovala alespoň 1 rok před randomizací; a (c) anamnéza karcinomu děložního čípku in situ, který byl adekvátně léčen a který se neopakoval alespoň 3 roky před randomizací. Účastník se vzdálenou anamnézou malignity (např. >10 let od dokončení kurativní terapie bez recidivy) bude zvažován na základě povahy malignity a přijaté terapie a musí být projednán se sponzorem případ od případu předem. k randomizaci.
22. Má v anamnéze jakékoli závažné neurologické poruchy, včetně mrtvice, roztroušené sklerózy, mozkového nádoru, demyelinizačního nebo neurodegenerativního onemocnění.
23. Má pozitivní odezvu na kontrolní seznam subjektivních příznaků progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML) před podáním studovaného léku.

24. Během 30 dnů od screeningu obdržel některý z následujících léků pro léčbu základního onemocnění:

    • Nebiologické terapie (např. cyklosporin, takrolimus, thalidomid) jiné než ty, které jsou konkrétně uvedeny v protokolu pro léčbu IBD.
    • Schválená nebiologická léčba ve zkušebním protokolu.
25. Prodělal jakýkoli chirurgický zákrok vyžadující celkovou anestezii během 30 dnů před screeningem nebo plánuje podstoupit větší chirurgický zákrok během studie.
26. Je nutné užívat vyloučené léky.
27. Absolvoval jakékoli živé očkování během 30 dnů před screeningem.
28. má důkaz nebo léčbu infekce C. difficile během 60 dnů nebo jiného střevního patogena během 30 dnů před screeningovou návštěvou nebo jiného známého infekčního, imunologického nebo ischemického onemocnění jater nebo střev, které podle názoru výzkumníka může narušit studii postupy nebo studijní výsledky.
29. Má, podle posouzení zkoušejícího, klinicky významné abnormální hematologické parametry hemoglobinu, hematokritu nebo erytrocytů při screeningové návštěvě.
30. Má předchozí kolektomii.
31. Podle názoru zkoušejícího má účastník očekávanou délku života nebo předpokládanou potřebu transplantace jater do <24 měsíců.
32. Má v anamnéze zneužívání drog (definované jako jakékoli užívání nelegálních drog) nebo v anamnéze zneužívání alkoholu během 1 roku před screeningem.
33. Z podstudie magnetické rezonanční elastografie (MRE) jsou účastníci vyloučeni, pokud mají kontraindikace ke skenování magnetickou rezonancí (MR). Mezi kontraindikace patří feromagnetická cizí tělesa (např. šrapnely, feromagnetické úlomky v orbitální oblasti, některá tetování), některé implantované lékařské přístroje (např. svorky na aneuryzma, kardiostimulátory) nebo klaustrofobie.