Virkning og sikkerhed af Vedolizumab intravenøst ​​(IV) til behandling af primær skleroserende cholangitis hos personer med underliggende inflammatorisk tarmsygdom

Inklusionskriterier:

1. Har kronisk kolestatisk leversygdom, af mindst 6 måneders varighed, med en efterfølgende diagnose af primær skleroserende kolangitis (PSC), baseret på kolangiografiske fund af intrahepatiske og/eller ekstrahepatiske galdegangsuregelmæssigheder i overensstemmelse med PSC.
2. Har en diagnose af inflammatorisk tarmsygdom (IBD) (enten colitis ulcerosa [UC], Crohns sygdom [CD] eller IBD uklassificeret [IBDU]), etableret mindst 3 måneder før indskrivning af klinisk og endoskopisk evidens og bekræftet af en histopatologi rapport.
3. Har en leverstivhed forbigående elastografi (TE) score på ≤14,3 kPa, som vurderet af FibroScan.
4. Har haft en kolorektal cancerscreening inden for 12 måneder efter screeningsbesøget uden tegn på malignitet, dysplasi eller neoplasi.

Ekskluderingskriterier:

Hepatiske og gastrointestinale udelukkelseskriterier

1. Har modtaget fibrater inden for 8 uger efter screening.
2. Har høj mistanke om cholangiocarcinom, som indikeret ved en forhøjet Ca 19-9 værdi (>129 U/mL) ved screening.
3. Har tegn på overlapningssyndrom med autoimmun hepatitis eller primær eller sekundær biliær cirrhose eller autoimmun kolangitis, som vurderet af investigator.
4. Har tegn på alkoholisk leversygdom, herunder historie med alkoholisk hepatitis.
5. Har diagnosen small duct PSC.
6. Har en Model for End-Stage Liver Disease (MELD) score >12 ved screening.
7. Har en Child-Pugh-score >7 (efter justering for PSC-diagnose) ved screening.
8. Har fået en levertransplantation.
9. Har tegn på autoimmun immunoglobin (Ig) IgG4-associeret kolangitis, som defineret ved forhøjet serum IgG4 mindst 2 x ULN (ved screening) eller IgG4/IgG1-forhold over 0,24.
10. Har tidligere gennemgået galdeoperationer (laparoskopisk eller åben operation). Deltagere, der har gennemgået kolecystektomi uden kirurgiske komplikationer, vil blive tilladt, forudsat at operationen ikke blev udført inden for 6 uger før screening.
11. Har haft 2 eller flere interventionsbehandlinger for dominant striktur (inklusive stentplacering/-udskiftning) inden for 12 måneder før screeningsbesøget.

12. Har tegn på kolangitis, der kræver antibiotika, inden for 3 måneder før screeningsbesøget [korte antibiotikakure i højst 5 dage er tilladt til stentplacering eller endoskopisk retrograd kolangiopankreatografi (ERCP) profylakse].

    Kriterier for udelukkelse af infektionssygdomme

13. Har kronisk hepatitis B virus (HBV) eller hepatitis C virus (HCV) infektion.
14. Har positivt hepatitis B-kerneantistof (anti-HBc) ved screening.
15. Har tegn på en aktiv infektion i screeningsperioden.
16. Har nogen identificeret medfødt eller erhvervet immundefekt (f.eks. almindelig variabel immundefekt, human immundefektvirus [HIV]-infektion, organtransplantation).

17. Har aktiv eller latent tuberkulose (TB), uanset behandlingshistorie, som påvist af et af følgende:

    1. Historien om TB.
    2. En positiv diagnostisk TB-test inden for 30 dage efter tilmelding defineret som: 1. En positiv QuantiFERON-test eller 2 på hinanden følgende ubestemte QuantiFERON-tests (eller en positiv T-SPOT TB-test [kun Japan]), ELLER
    3. Røntgen af ​​thorax inden for 3 måneder efter tilmelding, hvor aktiv eller latent lunge-TB ikke kan udelukkes

    Generelle udelukkelseskriterier

18. Har tidligere været udsat for natalizumab, efalizumab, rituximab eller enhver anden integrinantagonist.

19. Har modtaget noget af følgende til behandling af underliggende sygdom inden for 30 dage efter screening:

    • Ikke-biologiske terapier (f.eks. cyclosporin, tacrolimus, thalidomid) andre end dem, der specifikt er anført i protokollen til behandling af IBD.
    • En godkendt ikke-biologisk terapi i en undersøgelsesprotokol.
20. Har, efter investigators vurdering, klinisk signifikante unormale hæmatologiske parametre for hæmoglobin, hæmatokrit eller erytrocytter ved screeningsbesøget.
21. Har en tidligere malignitet, bortset fra følgende: (a) tilstrækkeligt behandlet ikke-metastatisk basalcellehudkræft; (b) planocellulær hudkræft, der er blevet tilstrækkeligt behandlet, og som ikke er gentaget i mindst 1 år forud for randomisering; og (c) anamnese med cervikal carcinom in situ, som er blevet tilstrækkeligt behandlet, og som ikke er gentaget i mindst 3 år før randomisering. Deltager med fjerntliggende malignitetshistorie (f.eks. >10 år siden afslutning af kurativ terapi uden gentagelse) vil blive overvejet baseret på arten af ​​maligniteten og den modtagne behandling og skal diskuteres med sponsoren fra sag til sag før til randomisering.
22. Har en historie med større neurologiske lidelser, herunder slagtilfælde, multipel sklerose, hjernetumor, demyeliniserende eller neurodegenerativ sygdom.
23. Har en positiv respons på den progressive multifokale leukoencefalopati (PML) subjektive symptom-tjekliste før administration af undersøgelseslægemidlet.

24. Har modtaget noget af følgende til behandling af underliggende sygdom inden for 30 dage efter screening:

    • Ikke-biologiske terapier (f.eks. cyclosporin, tacrolimus, thalidomid) andre end dem, der specifikt er anført i protokollen til behandling af IBD.
    • En godkendt ikke-biologisk terapi i en undersøgelsesprotokol.
25. Har haft et kirurgisk indgreb, der kræver generel anæstesi inden for 30 dage før screening eller planlægger at gennemgå en større operation under undersøgelsen.
26. Er forpligtet til at tage udelukket medicin.
27. Har modtaget levende vaccinationer inden for 30 dage før screening.
28. Har tegn på eller behandling for C. difficile-infektion inden for 60 dage eller andet tarmpatogen inden for 30 dage før screeningbesøget eller anden kendt infektiøs, immunologisk eller iskæmisk lever- eller tarmsygdom, der efter investigatorens mening kan interferere med undersøgelsen procedurer eller undersøgelsesresultater.
29. Har, efter investigators vurdering, klinisk signifikante unormale hæmatologiske parametre for hæmoglobin, hæmatokrit eller erytrocytter ved screeningsbesøget.
30. Har tidligere kolektomi.
31. Efter investigators opfattelse har deltageren en forventet levetid eller forventet behov for levertransplantation inden for <24 måneder.
32. Har en historie med stofmisbrug (defineret som ethvert ulovligt stofbrug) eller en historie med alkoholmisbrug inden for 1 år før screening.
33. For understudiet magnetisk resonans elastografi (MRE) udelukkes deltagere, hvis de har kontraindikationer til magnetisk resonans (MR) scanning. Kontraindikationer omfatter ferromagnetiske fremmedlegemer (f.eks. granatsplinter, ferromagnetiske fragmenter i orbitalområdet, visse tatoveringer), visse implanterede medicinske anordninger (f.eks. aneurismeklemmer, pacemakere) eller klaustrofobi.