Wirksamkeit und Sicherheit von Vedolizumab intravenös (IV) bei der Behandlung von primär sklerosierender Cholangitis bei Patienten mit zugrunde liegender entzündlicher Darmerkrankung

Einschlusskriterien:

1. Hat eine chronische cholestatische Lebererkrankung von mindestens 6 Monaten Dauer mit einer anschließenden Diagnose einer primär sklerosierenden Cholangitis (PSC), basierend auf cholangiographischen Befunden von intrahepatischen und / oder extrahepatischen Gallengangunregelmäßigkeiten im Einklang mit PSC.
2. Hat eine Diagnose einer entzündlichen Darmerkrankung (IBD) (entweder Colitis ulcerosa [UC], Morbus Crohn [CD] oder IBD nicht klassifiziert [IBDU]), die mindestens 3 Monate vor der Einschreibung durch klinische und endoskopische Beweise festgestellt und durch eine Histopathologie bestätigt wurde Prüfbericht.
3. Hat einen transienten Elastographie-Score (TE) der Lebersteifheit von ≤ 14,3 kPa, wie durch FibroScan beurteilt.
4. Hat innerhalb von 12 Monaten nach dem Screening-Besuch ein Darmkrebs-Screening ohne Anzeichen von Malignität, Dysplasie oder Neoplasie durchgeführt.

Ausschlusskriterien:

Leber- und gastrointestinale Ausschlusskriterien

1. Hat innerhalb von 8 Wochen nach dem Screening Fibrate erhalten.
2. Hat einen hohen Verdacht auf Cholangiokarzinom, wie durch einen erhöhten Ca 19-9 -Wert (> 129 U / ml) beim Screening angezeigt.
3. Hat Hinweise auf ein Überlappungssyndrom mit autoimmuner Hepatitis oder primärer oder sekundärer biliärer Zirrhose oder autoimmuner Cholangitis, wie vom Prüfarzt beurteilt.
4. Hat Hinweise auf eine alkoholische Lebererkrankung, einschließlich einer Vorgeschichte von alkoholischer Hepatitis.
5. Hat eine Diagnose von PSC mit kleinem Gang.
6. Hat beim Screening einen MELD-Wert (Model for End-Stage Liver Disease) von > 12.
7. Hat beim Screening einen Child-Pugh-Score > 7 (nach Anpassung für die PSC-Diagnose).
8. Hat eine Lebertransplantation erhalten.
9. Hat Hinweise auf eine mit Autoimmunimmunoglobin (Ig) IgG4 assoziierte Cholangitis, definiert durch erhöhtes Serum-IgG4 von mindestens 2 x ULN (beim Screening) oder ein IgG4 / IgG1-Verhältnis über 0,24.
10. Hat sich zuvor einer Gallenoperation (laparoskopische oder offene Operation) unterzogen. Teilnehmer, die sich einer Cholezystektomie ohne chirurgische Komplikationen unterzogen haben, werden zugelassen, sofern die Operation nicht innerhalb von 6 Wochen vor dem Screening durchgeführt wurde.
11. Hat innerhalb von 12 Monaten vor dem Screening-Besuch 2 oder mehr interventionelle Behandlungen wegen dominanter Stenose (einschließlich Stent-Platzierung / -Ersatz) erhalten.

12. Hat innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening-Besuch Hinweise auf eine Cholangitis, die Antibiotika erfordert [kurze Antibiotikazyklen von nicht mehr als 5 Tagen sind für die Stent-Platzierung oder die Prophylaxe der endoskopischen retrograden Cholangiopankreatikographie (ERCP) zulässig].

    Ausschlusskriterien für Infektionskrankheiten

13. Hat eine chronische Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) oder Hepatitis-C-Virus (HCV).
14. Hat beim Screening einen positiven Hepatitis-B-Core-Antikörper (Anti-HBc).
15. Hat Hinweise auf eine aktive Infektion während des Screening-Zeitraums.
16. Hat eine identifizierte angeborene oder erworbene Immunschwäche (z. B. gemeinsame variable Immunschwäche, Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus [HIV], Organtransplantation).

17. Hat aktive oder latente Tuberkulose (TB), unabhängig von der Behandlungsgeschichte, wie durch eines der folgenden belegt:

    1. Geschichte der Tuberkulose.
    2. Ein positiver diagnostischer TB-Test innerhalb von 30 Tagen nach der Registrierung, definiert als: 1. Ein positiver QuantiFERON-Test oder 2 aufeinanderfolgende unbestimmte QuantiFERON-Tests (oder ein positiver T-SPOT-TB-Test [nur Japan]) ODER
    3. Röntgen-Thorax innerhalb von 3 Monaten nach der Einschreibung, bei dem eine aktive oder latente Lungentuberkulose nicht ausgeschlossen werden kann

    Allgemeine Ausschlusskriterien

18. Hatte frühere Exposition gegenüber Natalizumab, Efalizumab, Rituximab oder einem anderen Integrin-Antagonisten.

19. Hat innerhalb von 30 Tagen nach dem Screening eines der folgenden Arzneimittel zur Behandlung der Grunderkrankung erhalten:

    • Nichtbiologische Therapien (z. B. Cyclosporin, Tacrolimus, Thalidomid), die nicht ausdrücklich im Protokoll zur Behandlung von IBD aufgeführt sind.
    • Eine zugelassene nichtbiologische Therapie in einem Prüfprotokoll.
20. Hat nach Einschätzung des Prüfarztes beim Screening-Besuch klinisch signifikante abnormale hämatologische Parameter von Hämoglobin, Hämatokrit oder Erythrozyten.
21. Hat eine Vorgeschichte von Malignität, mit Ausnahme der folgenden: (a) angemessen behandelter nichtmetastasierender Basalzell-Hautkrebs; (b) Plattenepithelkarzinom der Haut, das angemessen behandelt wurde und seit mindestens 1 Jahr vor der Randomisierung nicht wieder aufgetreten ist; und (c) Anamnese eines Zervixkarzinoms in situ, das angemessen behandelt wurde und seit mindestens 3 Jahren vor der Randomisierung nicht wieder aufgetreten ist. Teilnehmer mit einer entfernten Vorgeschichte von Malignität (z. B. > 10 Jahre seit Abschluss der kurativen Therapie ohne Rezidiv) werden basierend auf der Art der Malignität und der erhaltenen Therapie in Betracht gezogen und müssen im Voraus von Fall zu Fall mit dem Sponsor besprochen werden zur Randomisierung.
22. Hat eine Vorgeschichte von größeren neurologischen Erkrankungen, einschließlich Schlaganfall, Multipler Sklerose, Hirntumor, demyelinisierender oder neurodegenerativer Erkrankung.
23. Hat vor der Verabreichung des Studienmedikaments ein positives Ansprechen auf die subjektive Symptom-Checkliste für progressive multifokale Leukoenzephalopathie (PML).

24. Hat innerhalb von 30 Tagen nach dem Screening eines der folgenden Arzneimittel zur Behandlung der Grunderkrankung erhalten:

    • Nichtbiologische Therapien (z. B. Cyclosporin, Tacrolimus, Thalidomid), die nicht ausdrücklich im Protokoll zur Behandlung von IBD aufgeführt sind.
    • Eine zugelassene nichtbiologische Therapie in einem Prüfprotokoll.
25. Hatte innerhalb von 30 Tagen vor dem Screening einen chirurgischen Eingriff, der eine Vollnarkose erforderte, oder plant, sich während der Studie einer größeren Operation zu unterziehen.
26. Es ist erforderlich, ausgeschlossene Medikamente einzunehmen.
27. Hat innerhalb von 30 Tagen vor dem Screening irgendwelche Lebendimpfungen erhalten.
28. Hat Anzeichen oder Behandlung für eine C. difficile-Infektion innerhalb von 60 Tagen oder eines anderen Darmpathogens innerhalb von 30 Tagen vor dem Screening-Besuch oder einer anderen bekannten infektiösen, immunologischen oder ischämischen Leber- oder Darmerkrankung, die nach Ansicht des Prüfarztes die Studie beeinträchtigen kann Verfahren oder Studienergebnisse.
29. Hat nach Einschätzung des Prüfarztes beim Screening-Besuch klinisch signifikante abnormale hämatologische Parameter von Hämoglobin, Hämatokrit oder Erythrozyten.
30. Hat eine Vorgeschichte von Kolektomie.
31. Nach Ansicht des Prüfarztes hat der Teilnehmer eine Lebenserwartung oder voraussichtliche Notwendigkeit einer Lebertransplantation innerhalb von <24 Monaten.
32. Hat eine Vorgeschichte von Drogenmissbrauch (definiert als illegaler Drogenkonsum) oder eine Vorgeschichte von Alkoholmissbrauch innerhalb von 1 Jahr vor dem Screening.
33. Für die Teilstudie Magnetresonanz-Elastographie (MRE) werden Teilnehmer ausgeschlossen, wenn sie Kontraindikationen für eine Magnetresonanz (MR)-Untersuchung haben. Kontraindikationen sind ferromagnetische Fremdkörper (z. B. Schrapnell, ferromagnetische Splitter im Orbitalbereich, bestimmte Tätowierungen), bestimmte implantierte medizinische Geräte (z. B. Aneurysmaclips, Herzschrittmacher) oder Klaustrophobie.