Omegaven pro soucitné použití při léčbě jaterních onemocnění souvisejících s parenterální výživou

1. Celkovým účelem léčby je nabídnout alternativní léčbu dětem, u kterých se rozvinulo jaterní onemocnění související s parenterální výživou (PNALD) a které nereagovaly pozitivně na aktuálně dostupné léčebné terapie. PNALD se vyvíjí u novorozenců závislých na parenterální výživě (PN) a nejsou schopni tolerovat adekvátní enterální výživu k podpoře tekutin a výživných tekutin; ačkoli je PN nezbytná a udržující život, může vést k závažnému onemocnění jater.

   Vyšetřovatelé chtějí zjistit, zda forma intravenózní tukové směsi Omegaven pomáhá při léčbě dětí s PNALD. Experimentální údaje ukázaly, že nitrožilní tuková směs (Intralipid), která se v současnosti používá jako součást novorozenecké PN, může přispívat k onemocnění jater. Omegaven je jiná tuková směs vyráběná a používaná v Evropě u dospělých. Liší se tím, že je vyroben z vysoce rafinovaného rybího oleje, zatímco Intralipid je vyroben ze sójových bobů. Pouze případové kontrolní studie, nikoli randomizované klinické studie, ukazují, že Omegaven může zvrátit nebo léčit PNALD. Vzhledem k tomu, že Omegaven není v současné době schválen pro použití ve Spojených státech, byla léčba IND získána od Food and Drug Administration (FDA).

2. Krmná intolerance je běžnou cestou širokého spektra lékařských a chirurgických chorobných stavů, se kterými se setkáváme u novorozenecké populace. V důsledku toho se vysoké procento pacientů na neonatálních jednotkách intenzivní péče (NICU) musí spoléhat na PN, pokud mají přežít a růst. Během desetiletí výzkumu byl vývoj PN velkým úspěchem v tom, že jeho použití udrželo bezpočet pacientů v dostatečném nutričním stavu, aby se zotavili z lékařských nebo chirurgických stavů. Nicméně jednou komplikací PN, která zůstává nedostatečně pochopena a která stále způsobuje značnou morbiditu a mortalitu, je PNALD.

   Existuje široká škála případových scénářů pro PNALD. Existují scénáře, kdy novorozenci trpí nevratnou ztrátou střeva v důsledku nějakého procesu (např. nekrotizující enterokolitida totalis, střední střevní volvulus) a následně vyžadují dlouhodobou PN, protože čekají na transplantaci střeva; v důsledku toho téměř vždy také vyžadují sekundární transplantaci jater po PNALD. To dále oddaluje jejich operaci, protože čekají na dva orgány místo jednoho (Chungfat, Dixler et al. 2007). Častěji se případy týkají pacientů, kteří mají prodlouženou střevní dysfunkci, která vyžaduje dlouhodobé užívání PN, ale kteří se pomalu zotavují a postupně přecházejí na enterální výživu. U těchto kojenců závod mezi zotavením střev a progresí PNALD často rozhoduje o tom, zda pacient žije nebo zemře.

3. Ačkoli je etiologie PNALD málo pochopena a pravděpodobně bude multifaktoriální (Steinbach, Clark et al. 2008), nedávné výzkumy na zvířatech a případové studie u lidí naznačují, že změna dávky a složení lipidové složky PN může změnit průběh of PNALD (Alwayn, Gura a kol. 2005; Gura, Parsons a kol. 2005; Gura, Duggan a kol. 2006; Gura, Lee a kol. 2008). Lipidové produkty používané pro PN ve Spojených státech jsou odvozeny ze sójového oleje; značka používaná v dětské nemocnici Cardinal Glennon je Intralipid®. PN lipidy na bázi sóji jsou bohaté na omega-6 MK a také obsahují malé množství omega-3 MK ve formě prekurzoru kyseliny linolenové. Potenciální toxicita omega-6 mastných kyselin ve vztahu k PNALD byla nedávno odhalena (Diamond, Sterescu et al. 2008; de Meijer, Gura et al. 2009). Toto složení FA je dostatečné k prevenci esenciálního deficitu FA (EFAD), historicky měřeného jako poměr specifických omega-6 FA v krvi (Gura, Lee et al 2009).

V publikovaném článku (Gura, Duggan et al. 2006) popisujícím 2 případy do hloubky a v následném článku (Gura, Lee et al. 2008) popisujícím 18 pacientů se zavedenou PNALD, kteří vyžadovali pokračující PN, výzkumníci nahradili standardní lipidy na bázi sóji složka PN s parenterálním lipidem získaným z rybího oleje (Omegaven™), který obsahuje vysoké procento (30 až 60 %) omega-3 FA. Tato terapie, která je ve Spojených státech stále experimentální, byla spojena s postupnou, ale nakonec hlubokou korekcí PNALD, jak naznačovaly laboratorní markery, jako je konjugovaný bilirubin a cirkulující jaterní enzymy; medián doby do snížení přímého bilirubinu v séru z >2 mg/dl na <2 mg/dl byl 9,4 týdne. Nebyly zjištěny žádné významné nepříznivé účinky Omegaven™ v použitých dávkách.

Současná studie má identifikovat kojence s PNALD střední závažnosti nebo horší, definované jako dvě po sobě jdoucí měření přímého bilirubinu 3 mg/dl poté, co byli na PN déle než 3 týdny a u kterých se očekává, že budou vyžadovat PN další 3 týdny, což znamená jim hrozí další progrese PNALD. Pro zařazení je nutné vyloučit jiné příčiny onemocnění jater. Po splnění vstupních kritérií bude rodinám kojenců nabídnut prostřednictvím souhlasného procesu schváleného Institutional Review Board (IRB) stejný léčebný protokol pro jejich kojence, který byl úspěšně aplikován ve výše uvedených klinických případech a podrobně popsán níže. Bude zavedeno sledování vedlejších účinků, komplikací a progrese nebo regrese onemocnění. Terapie bude ukončena, když je přímý bilirubin < 1 mg/dl pro 2 týdenní měření nebo když pacient toleruje dostatek enterální výživy, takže PN již není potřeba. Klinické a laboratorní sledování bude pokračovat po dobu 2 týdnů po infuzi Omegaven™ a podle dalších událostí. Dalšími cílovými kritérii jsou: pacienti po transplantaci; AST/ALT, GGTP, C-reaktivní protein a albumin, mortalita, míra a typy infekcí a frekvence transfuzí červených krvinek; pokud se kojenec zhorší léčbou nebo netoleruje léčbu Omegavenem, konkrétně pro nežádoucí příhodu těžkého nekontrolovaného krvácení, jak je uvedeno v rizikové části.