비경구 영양 관련 간 질환 치료에 동정적 사용을 위한 Omegaven

1. 치료의 전반적인 목적은 비경구 영양 관련 간 질환(PNALD)이 발병하고 현재 이용 가능한 의료 요법에 긍정적인 반응을 보이지 않는 어린이에게 대체 치료를 제공하는 것입니다. PNALD는 비경구 영양(PN)에 의존하는 신생아에서 발생하며 체액 및 영양 체액을 지원하기 위한 적절한 경장 영양 공급을 견딜 수 없습니다. PN이 필요하고 생명을 유지하지만 심각한 간 질환을 유발할 수 있습니다.

   연구자들은 정맥주사 지방 혼합물의 형태인 Omegaven이 PNALD가 있는 어린이의 치료에 도움이 되는지 확인하기를 원합니다. 실험 데이터에 따르면 현재 신생아 PN의 일부로 사용되고 있는 정맥 내 지방 혼합물(Intralipid)이 간 질환에 기여할 수 있습니다. Omegaven은 성인을 위해 유럽에서 제조 및 사용되는 다른 지방 혼합물입니다. 인트라리피드는 대두로 만든 반면, 고도로 정제된 어유로 만든다는 점이 다릅니다. 무작위 임상 시험이 아닌 케이스 컨트롤 연구만 Omegaven이 PNALD를 역전시키거나 치료할 수 있음을 보여줍니다. Omegaven은 현재 미국에서 사용이 승인되지 않았기 때문에 FDA(Food and Drug Administration)에서 치료 IND를 얻었습니다.

2. 섭식 불내증은 신생아 인구에서 발생하는 광범위한 의료 및 외과 질환 상태의 일반적인 경로입니다. 결과적으로 신생아 집중 치료실(NICU)의 높은 비율의 환자가 생존하고 성장하려면 PN에 의존해야 합니다. 수십 년간의 연구를 통해 PN의 개발은 그것의 사용이 내과적 또는 외과적 상태에서 회복하기에 충분한 영양 상태의 수많은 환자를 유지해 왔다는 점에서 큰 성공을 거두었습니다. 그러나 제대로 이해되지 않고 여전히 상당한 이환율과 사망률을 유발하는 PN 합병증 중 하나는 PNALD입니다.

   PNALD에 대한 다양한 사례 시나리오가 있습니다. 신생아가 일부 과정(예: 괴사성 전두장염, 중장염전)으로 인해 회복 불가능한 장 손실을 겪고 결과적으로 장 이식을 기다리면서 장기 PN이 필요한 시나리오가 있습니다. 그 결과 거의 항상 PNALD에 이차적인 간 이식도 필요합니다. 이것은 하나가 아닌 두 개의 장기를 기다리기 때문에 수술을 더 지연시킵니다(Chungfat, Dixler et al. 2007). 보다 일반적으로, PN의 장기간 사용이 필요한 연장된 장 기능 장애가 있지만 천천히 회복되고 장내 영양 공급으로 점차 전환되는 환자가 포함됩니다. 이러한 영아의 경우 장 회복과 PNALD 진행 사이의 경쟁이 종종 환자의 생존 여부를 결정합니다.

3. PNALD의 병인은 잘 이해되지 않고 다인자적일 가능성이 높지만(Steinbach, Clark et al. 2008), 최근 동물 연구 및 인간 사례 연구는 PN의 지질 성분의 용량과 구성을 변경하면 경로를 변경할 수 있음을 시사합니다. PNALD의 (Alwayn, Gura et al. 2005; Gura, Parsons et al. 2005; Gura, Duggan et al. 2006; Gura, Lee et al. 2008). 미국에서 PN에 사용되는 지질 제품은 콩기름에서 추출됩니다. Cardinal Glennon Children's Hospital에서 사용하는 브랜드는 Intralipid®입니다. 대두 기반 PN 지질은 오메가-6 FA가 풍부하고 리놀렌산 전구체 형태의 소량의 오메가-3 FA도 포함합니다. PNALD와 관련된 오메가-6 지방산의 잠재적인 독성이 최근 밝혀졌습니다(Diamond, Sterescu et al. 2008; de Meijer, Gura et al 2009). 이 FA 구성은 역사적으로 혈액 내 특정 오메가-6 FA의 비율로 측정되는 필수 FA 결핍(EFAD)을 예방하기에 충분합니다(Gura, Lee et al 2009).

2가지 심층 사례를 보고한 출판된 기사(Gura, Duggan et al. 2006)와 지속적인 PN이 필요한 확립된 PNALD 환자 18명을 보고한 후속 논문(Gura, Lee et al. 2008)에서 연구자들은 표준 대두 기반 지질을 대체했습니다. 높은 비율(30~60%)의 오메가-3 FA를 포함하는 어유 유래 비경구 지질(Omegaven™)이 있는 PN의 구성 요소. 미국에서 아직 실험 중인 이 요법은 결합 빌리루빈 및 순환 간 효소와 같은 실험실 마커에 의해 표시되는 PNALD의 점진적이지만 궁극적으로 심오한 교정과 관련이 있었습니다. 혈청 직접 빌리루빈이 >2mg/dl에서 <2mg/dl로 감소하는 평균 시간은 9.4주였습니다. 사용된 용량에서 Omegaven™의 중대한 부작용은 확인되지 않았습니다.

현재 연구는 > 3주 동안 PN을 받은 후 3mg/dL의 직접 빌리루빈이 2회 연속 측정되고 추가 3주 동안 PN이 필요할 것으로 예상되는 중등도 이상의 PNALD가 있는 영아를 식별하는 것입니다. PNALD의 추가 진행 위험이 있습니다. 포함하려면 간 질환의 다른 원인을 배제해야 합니다. 등록 기준을 충족하면 영아 가족은 IRB(Institutional Review Board) 승인 동의 프로세스를 통해 위에 인용된 임상 사례에 성공적으로 적용되고 아래에 자세히 설명된 영아에 대한 동일한 치료 프로토콜을 제공받게 됩니다. 부작용, 합병증 및 질병 진행 또는 퇴행에 대한 모니터링이 시작됩니다. 직접 빌리루빈이 2주간 측정 시 < 1 mg/dL이거나 환자가 PN이 더 이상 필요하지 않을 만큼 충분한 경장 영양을 ​​견딜 수 있을 때 요법을 중단합니다. 임상 및 검사실 모니터링은 Omegaven™ 주입 후 2주 동안 그리고 그 이후의 상황에 따라 계속됩니다. 추가 종료점 기준은 다음과 같습니다: 이식을 받는 환자; AST/ALT, GGTP, C-반응성 단백질 및 알부민, 사망률, 감염률 및 유형, 적혈구 수혈 빈도; 영아가 치료로 악화되거나 Omegaven 치료를 견디지 ​​못하는 경우, 특히 위험 섹션에 나열된 심각한 통제되지 않는 출혈의 부작용에 대해.