Omegaven voor medelevend gebruik bij de behandeling van parenterale voeding-geassocieerde leverziekte

1. Het algemene doel van de behandeling is om alternatieve behandeling aan te bieden aan kinderen die parenterale voeding-geassocieerde leverziekte (PNALD) ontwikkelden en niet positief reageerden op de momenteel beschikbare medische therapieën. PNALD ontwikkelt zich bij pasgeborenen die afhankelijk zijn van parenterale voeding (PN) en die geen adequate enterale voeding kunnen verdragen om vocht en voedingsvloeistoffen te ondersteunen; hoewel PN noodzakelijk en levensondersteunend is, kan het leiden tot ernstige leverziekte.

   De onderzoekers willen zien of een vorm van intraveneus vetmengsel, Omegaven, helpt bij de behandeling van kinderen met PNALD. Experimentele gegevens hebben aangetoond dat het intraveneuze vetmengsel (Intralipid) dat momenteel wordt gebruikt als onderdeel van pasgeboren PN, mogelijk bijdraagt ​​aan de leverziekte. Omegaven is een ander vetmengsel dat in Europa bij volwassenen wordt vervaardigd en gebruikt. Het is anders omdat het is gemaakt van zeer geraffineerde visolie, terwijl Intralipid is gemaakt van sojabonen. Alleen case-controlstudies, en geen gerandomiseerde klinische onderzoeken, tonen aan dat Omegaven PNALD kan omkeren of behandelen. Aangezien Omegaven momenteel niet is goedgekeurd voor gebruik in de Verenigde Staten, werd de IND voor de behandeling verkregen van de Food and Drug Administration (FDA).

2. Voedingsintolerantie is een veel voorkomende oorzaak van een breed scala aan medische en chirurgische ziektetoestanden die voorkomen bij de neonatale populatie. Bijgevolg is een hoog percentage patiënten op neonatale intensive care-afdelingen (NICU) afhankelijk van PN als ze willen overleven en groeien. Door tientallen jaren van onderzoek is de ontwikkeling van PN een groot succes geweest omdat het gebruik ervan talloze patiënten in voldoende voedingstoestand heeft gehouden om te herstellen van medische of chirurgische aandoeningen. Een complicatie van PN die nog steeds slecht wordt begrepen en die nog steeds aanzienlijke morbiditeit en mortaliteit veroorzaakt, is PNALD.

   Er is een grote verscheidenheid aan casusscenario's voor PNALD. Er zijn scenario's waarin pasgeborenen onherstelbaar darmverlies lijden door een of ander proces (bijv. Necrotiserende enterocolitis totalis, volvulus in het midden van de darm) en bijgevolg langdurige PN nodig hebben terwijl ze wachten op een darmtransplantatie; als gevolg hiervan hebben ze bijna altijd ook een levertransplantatie nodig secundair aan PNALD. Dit vertraagt ​​hun operatie verder omdat ze wachten op twee organen in plaats van één (Chungfat, Dixler et al. 2007). Vaker gaat het om patiënten met een langdurige darmdisfunctie waarvoor langdurig gebruik van PN vereist is, maar die langzaam herstellen en geleidelijk overgaan op enterale voeding. Voor deze baby's beslist de race tussen darmherstel en PNALD-progressie vaak of de patiënt leeft of sterft.

3. Hoewel de etiologie van PNALD slecht wordt begrepen en waarschijnlijk multifactorieel is (Steinbach, Clark et al. 2008), suggereren recent dieronderzoek en casestudy's bij mensen dat het veranderen van de dosis en de samenstelling van de lipidecomponent van PN het beloop zou kunnen veranderen. van PNALD (Alwayn, Gura et al. 2005; Gura, Parsons et al. 2005; Gura, Duggan et al. 2006; Gura, Lee et al. 2008). De lipideproducten die in de Verenigde Staten voor PN worden gebruikt, zijn afgeleid van sojaolie; het merk dat wordt gebruikt in het Cardinal Glennon Children's Hospital is Intralipid®. Op soja gebaseerde PN-lipiden zijn rijk aan omega-6 FA en bevatten ook kleine hoeveelheden omega-3 FA in de vorm van linoleenzuurprecursor. De potentiële toxiciteit van omega-6-vetzuren in relatie tot PNALD is onlangs onthuld (Diamond, Sterescu et al. 2008; de Meijer, Gura et al. 2009). Deze FA-samenstelling is voldoende om essentiële FA-deficiëntie (EFAD) te voorkomen, historisch gemeten als de verhouding van specifieke omega-6 FA in het bloed (Gura, Lee et al 2009).

In een gepubliceerd artikel (Gura, Duggan et al. 2006) waarin 2 gevallen diepgaand worden beschreven en in een volgend artikel (Gura, Lee et al. 2008) waarin 18 patiënten met gevestigde PNALD worden gerapporteerd die aanhoudende PN nodig hadden, vervingen onderzoekers het standaard op soja gebaseerde lipide bestanddeel van PN met een van visolie afgeleid parenteraal lipide (Omegaven™) dat een hoog percentage (30 tot 60%) omega-3 FA bevat. Deze therapie, die nog steeds experimenteel is in de Verenigde Staten, ging gepaard met een geleidelijke maar uiteindelijk diepgaande correctie van PNALD, zoals aangegeven door laboratoriummarkers zoals geconjugeerd bilirubine en circulerende leverenzymen; de mediane tijd om serum direct bilirubine te verlagen van >2 mg/dl naar <2 mg/dl was 9,4 weken. Er werden geen significante nadelige effecten van Omegaven ™ in de gebruikte doses vastgesteld.

De huidige studie is bedoeld om baby's te identificeren met PNALD van matige ernst of erger, gedefinieerd als twee opeenvolgende metingen van direct bilirubine van 3 mg/dL nadat ze > 3 weken op PN zijn geweest en van wie wordt verwacht dat ze nog 3 weken PN nodig zullen hebben. hen het risico lopen op verdere progressie van PNALD. Voor opname moeten andere oorzaken van leverziekte worden uitgesloten. Als aan de toelatingscriteria wordt voldaan, krijgen babygezinnen via een door de Institutional Review Board (IRB) goedgekeurde toestemmingsprocedure hetzelfde behandelingsprotocol aangeboden voor hun baby's dat met succes werd toegepast in de bovengenoemde klinische gevallen en hieronder wordt beschreven. Monitoring op bijwerkingen, complicaties en ziekteprogressie of -regressie zal worden ingesteld. De therapie wordt gestopt wanneer het directe bilirubine < 1 mg/dL is voor 2 wekelijkse metingen of wanneer de patiënt genoeg enterale voeding verdraagt ​​zodat PN niet langer nodig is. Klinische en laboratoriummonitoring zal gedurende 2 weken na Omegaven ™ -infusie worden voortgezet en zoals aangegeven door gebeurtenissen daarna. Bijkomende eindpuntcriteria zijn: patiënten die een transplantatie ondergaan; AST/ALT, GGTP, C-reactief proteïne en albumine, mortaliteit, infectiepercentages en -typen, en frequentie van rode bloedceltransfusies; als het kind verslechtert met de behandeling of de behandeling met Omegaven-Flexibel niet verdraagt, met name voor de bijwerking van ernstige ongecontroleerde bloeding zoals vermeld in de rubriek risico's.