用于治疗肠外营养相关性肝病的同情用药 Omegaven

1. 该治疗的总体目的是为患有肠外营养相关肝病 (PNALD) 并且对目前可用的药物治疗没有积极反应的儿童提供替代治疗。 PNALD 在依赖肠外营养 (PN) 的新生儿中发展，并且无法耐受足够的肠内喂养以支持液体和营养液；尽管 PN 是必需的且维持生命，但它可能导致严重的肝病。

   研究人员想了解一种静脉注射脂肪混合物 Omegaven 是否有助于治疗患有 PNALD 的儿童。 实验数据表明，目前用作新生儿 PN 一部分的静脉内脂肪混合物 (Intralipid) 可能会导致肝脏疾病。 Omegaven 是一种在欧洲制造并用于成人的不同脂肪混合物。 不同之处在于它是由高度精炼的鱼油制成，而 Intralipid 是由大豆制成。 只有病例对照研究，而不是随机临床试验，表明 Omegaven 可以逆转或治疗 PNALD。 由于 Omegaven 目前未获准在美国使用，因此治疗 IND 是从食品和药物管理局 (FDA) 获得的。

2. 喂养不耐受是新生儿人群中遇到的多种内科和外科疾病状态的常见途径。 因此，新生儿重症监护病房 (NICU) 中的很大一部分患者如果要生存和成长就需要依赖 PN。 通过数十年的研究，PN 的开发取得了巨大成功，因为它的使用使无数患者保持足够的营养状态，以从医疗或手术条件中恢复过来。 然而，PN 的一种并发症仍然知之甚少并且仍然导致相当大的发病率和死亡率是 PNALD。

   PNALD 有各种各样的案例场景。 在某些情况下，新生儿因某些过程（例如坏死性全小肠结肠炎、中肠扭转）而遭受无法恢复的肠道丢失，因此在等待肠道移植时需要长期 PN；因此，他们几乎总是还需要继发于 PNALD 的肝移植。 这进一步延迟了他们的手术，因为他们等待的是两个器官而不是一个（Chungfat、Dixler 等人，2007 年）。 更常见的是，病例涉及需要长期使用 PN 但缓慢恢复并逐渐过渡到肠内喂养的长期肠功能障碍患者。 对于这些婴儿，肠道恢复和 PNALD 进展之间的竞争往往决定了患者的生死。

3. 尽管对 PNALD 的病因知之甚少并且可能是多因素的 (Steinbach, Clark et al. 2008)，但最近的动物研究和人类案例研究表明，改变 PN 的剂量和脂质成分的组成可能会改变病程PNALD（Alwayn、Gura 等人，2005 年；Gura、Parsons 等人，2005 年；Gura、Duggan 等人，2006 年；Gura、Lee 等人，2008 年）。 美国用于PN的脂类产品来源于豆油； Cardinal Glennon 儿童医院使用的品牌是 Intralipid®。 基于大豆的 PN 脂质富含 omega-6 FA，还含有少量亚麻酸前体形式的 omega-3 FA。 omega-6 脂肪酸与 PNALD 相关的潜在毒性最近已被揭示（Diamond、Sterescu 等人 2008 年；de Meijer、Gura 等人 2009 年）。 这种 FA 成分足以预防必需 FA 缺乏症 (EFAD)，EFAD 过去以血液中特定 omega-6 FA 的比例来衡量（Gura、Lee 等人，2009 年）。

在一篇已发表的文章（Gura、Duggan 等人，2006 年）中深入报告了 2 个病例，在随后的一篇文章（Gura、Lee 等人，2008 年）中，报告了 18 名确诊 PNALD 且需要继续 PN 的患者，研究人员更换了标准的基于大豆的脂质PN 的成分与含有高百分比（30 至 60%）omega-3 FA 的鱼油衍生肠外脂质 (Omegaven™)。 这种疗法在美国仍处于实验阶段，与 PNALD 的逐渐但最终深刻的纠正有关，如结合胆红素和循环肝酶等实验室标记物所示；将血清直接胆红素从 >2mg/dl 降低到 <2mg/dl 的中位时间为 9.4 周。 未发现 Omegaven™ 在所用剂量中有明显的副作用。

目前的研究旨在确定患有中度或更严重 PNALD 的婴儿，定义为接受 PN > 3 周后连续两次测量直接胆红素为 3 mg/dL，并且预计需要再接受 PN 3 周，这使得他们有 PNALD 进一步进展的风险。 要纳入，必须排除肝病的其他原因。 在满足准入标准后，婴儿家庭将通过机构审查委员会 (IRB) 批准的同意程序，为其婴儿提供相同的治疗方案，该方案已成功应用于上述临床病例，详情如下。 将开始监测副作用、并发症和疾病进展或消退。 当连续 2 周测量的直接胆红素 < 1 mg/dL 或当患者耐受足够的肠内营养以致不再需要 PN 时，将停止治疗。 输注 Omegaven™ 后将继续进行临床和实验室监测 2 周，并根据其后事件的指示进行监测。 其他终点标准是：接受移植的患者； AST/ALT、GGTP、C-反应蛋白和白蛋白、死亡率、感染率和类型以及红细胞输注频率；如果婴儿因治疗而恶化或不能耐受 Omegaven 治疗，特别是针对风险部分中列出的严重不受控制的出血的不良事件。