Omegaven til medfølende brug i behandlingen af ​​parenteral ernæringsassocieret leversygdom

1. Det overordnede formål med behandlingen er at tilbyde alternativ behandling til børn, der udviklede parenteral ernæringsassocieret leversygdom (PNALD) og ikke har reageret positivt på nuværende tilgængelige medicinske behandlinger. PNALD udvikler sig hos nyfødte afhængige af parenteral ernæring (PN) og er ude af stand til at tolerere tilstrækkelig enteral ernæring til at understøtte væske og ernæringsvæsker; selvom PN er nødvendig og livsvarende, kan det resultere i alvorlig leversygdom.

   Efterforskerne ønsker at se, om en form for intravenøs fedtblanding, Omegaven, hjælper i behandlingen af ​​børn med PNALD. Eksperimentelle data har vist, at den intravenøse fedtblanding (Intralipid), der i øjeblikket bruges som en del af nyfødt PN, kan bidrage til leversygdommen. Omegaven er en anderledes fedtblanding fremstillet og brugt i Europa til voksne. Det er anderledes ved, at det er lavet af højraffineret fiskeolie, mens Intralipid er lavet af sojabønner. Kun case-kontrolstudier og ikke randomiserede kliniske forsøg viser, at Omegaven kan reversere eller behandle PNALD. Da Omegaven i øjeblikket ikke er godkendt til brug i USA, blev behandling IND opnået fra Food and Drug Administration (FDA).

2. Fødeintolerance er en almindelig vej for en bred vifte af medicinske og kirurgiske sygdomstilstande, som den neonatale befolkning støder på. Som følge heraf er en høj procentdel af patienter på neonatale intensivafdelinger (NICU) nødt til at stole på PN, hvis de skal overleve og vokse. Gennem årtiers forskning har udviklingen af ​​PN været en stor succes, idet dets brug har holdt utallige patienter i tilstrækkelig ernæringsstatus til at komme sig efter medicinske eller kirurgiske tilstande. En komplikation af PN, der stadig er dårligt forstået, og som stadig forårsager betydelig morbiditet og dødelighed, er PNALD.

   Der er en lang række case-scenarier for PNALD. Der er scenarier, hvor nyfødte lider af uopretteligt tarmtab fra en eller anden proces (f.eks. nekrotiserende enterocolitis totalis, mid gut volvulus) og som følge heraf kræver langvarig PN, mens de afventer tarmtransplantation; som følge heraf kræver de næsten altid også levertransplantation sekundært til PNALD. Dette forsinker yderligere deres operation, da de venter på to organer i stedet for ét (Chungfat, Dixler et al. 2007). Mere almindeligt involverer tilfælde patienter, som har langvarig tarmdysfunktion, der kræver langvarig brug af PN, men som langsomt kommer sig og gradvist går over til enteral ernæring. For disse spædbørn afgør kapløbet mellem tarmrestitution og PNALD-progression ofte, om patienten lever eller dør.

3. Selvom ætiologien af ​​PNALD er dårligt forstået og sandsynligvis er multifaktoriel (Steinbach, Clark et al. 2008), tyder nyere dyreforskning og humane casestudier på, at ændring af dosis og sammensætning af lipidkomponenten i PN kan ændre forløbet af PNALD (Alwayn, Gura et al. 2005; Gura, Parsons et al. 2005; Gura, Duggan et al. 2006; Gura, Lee et al. 2008). De lipidprodukter, der bruges til PN i USA, er afledt af sojaolie; mærket, der bruges på Cardinal Glennon Children's Hospital, er Intralipid®. Soja-baserede PN-lipider er rige på omega-6 FA og indeholder også små mængder omega-3 FA i form af linolensyre-precursor. Den potentielle toksicitet af omega-6-fedtsyrer i forhold til PNALD er for nylig blevet afsløret (Diamond, Sterescu et al. 2008; de Meijer, Gura et al. 2009). Denne FA-sammensætning er tilstrækkelig til at forhindre essentiel FA-mangel (EFAD), historisk målt som forholdet mellem specifik omega-6 FA i blodet (Gura, Lee et al. 2009).

I en publiceret artikel (Gura, Duggan et al. 2006), der rapporterede 2 tilfælde i dybden og i et efterfølgende papir (Gura, Lee et al. 2008), der rapporterede 18 patienter med etableret PNALD, som krævede fortsat PN, erstattede efterforskerne det standard sojabaserede lipid komponent af PN med et fiskeolieafledt parenteralt lipid (Omegaven™), der indeholder en høj procentdel (30 til 60%) af omega-3 FA. Denne terapi, som stadig er eksperimentel i USA, var forbundet med en gradvis, men i sidste ende dybtgående korrektion af PNALD som angivet af laboratoriemarkører såsom konjugeret bilirubin og cirkulerende leverenzymer; mediantiden til at reducere serum direkte bilirubin fra >2mg/dl til <2mg/dl var 9,4 uger. Ingen signifikante negative virkninger af Omegaven™ i de anvendte doser blev identificeret.

Den nuværende undersøgelse skal identificere spædbørn med PNALD af moderat sværhedsgrad eller værre, defineret som to på hinanden følgende målinger af direkte bilirubin på 3 mg/dL efter at have været på PN i > 3 uger, og som forventes at kræve PN i yderligere 3 uger, hvilket medfører dem med risiko for yderligere progression af PNALD. For inklusion skal andre årsager til leversygdom udelukkes. Ved opfyldelse af adgangskriterier vil spædbørnsfamilier blive tilbudt, gennem en Institutional Review Board (IRB) godkendt samtykkeproces, den samme behandlingsprotokol for deres spædbørn, som blev anvendt med succes i de ovennævnte kliniske tilfælde og detaljeret nedenfor. Overvågning for bivirkninger, komplikationer og sygdomsprogression eller regression vil blive påbegyndt. Behandlingen stoppes, når direkte bilirubin er < 1 mg/dL i 2 ugentlige målinger, eller når patienten tolererer tilstrækkelig enteral ernæring, så PN ikke længere er nødvendig. Klinisk og laboratorieovervågning vil blive fortsat i 2 uger efter Omegaven™-infusion og som indikeret af hændelser derefter. Yderligere endepunktskriterier er: patienter, der modtager transplantationer; AST/ALT, GGTP, C-reaktivt protein og albumin, dødelighed, infektionsrater og -typer og hyppighed af transfusioner af røde blodlegemer; hvis spædbarnet forværres med behandling eller ikke tåler behandling med Omegaven, specifikt for den uønskede hændelse af alvorlig ukontrolleret blødning som angivet i risikoafsnittet.