Omegaven per uso compassionevole nel trattamento della malattia epatica associata alla nutrizione parenterale

1. Lo scopo generale del trattamento è offrire un trattamento alternativo ai bambini che hanno sviluppato malattia epatica associata alla nutrizione parenterale (PNALD) e non hanno risposto positivamente alle terapie mediche attualmente disponibili. La PNALD si sviluppa nei neonati che dipendono dalla nutrizione parenterale (NP) e non sono in grado di tollerare un'alimentazione enterale adeguata per supportare liquidi e fluidi nutrizionali; sebbene la PN sia necessaria e sostenga la vita, può provocare gravi malattie del fegato.

   Gli investigatori vogliono vedere se una forma di miscela di grassi per via endovenosa, Omegaven, aiuta nel trattamento dei bambini con PNALD. I dati sperimentali hanno dimostrato che la miscela di grassi per via endovenosa (Intralipid) che viene attualmente utilizzata come parte della PN neonatale, può contribuire alla malattia del fegato. Omegaven è una miscela di grassi diversa prodotta e utilizzata in Europa negli adulti. È diverso in quanto è prodotto con olio di pesce altamente raffinato, mentre Intralipid è prodotto con semi di soia. Solo studi caso controllo, e non studi clinici randomizzati, mostrano che Omegaven può invertire o trattare la PNALD. Poiché Omegaven non è attualmente approvato per l'uso negli Stati Uniti, il trattamento IND è stato ottenuto dalla Food and Drug Administration (FDA).

2. L'intolleranza alimentare è un percorso comune di un'ampia gamma di stati patologici medici e chirurgici riscontrati nella popolazione neonatale. Di conseguenza, un'alta percentuale di pazienti nelle unità di terapia intensiva neonatale (NICU) deve fare affidamento sulla PN se vuole sopravvivere e crescere. Attraverso decenni di ricerca, lo sviluppo della PN è stato un grande successo in quanto il suo utilizzo ha mantenuto innumerevoli pazienti in uno stato nutrizionale sufficiente per riprendersi da condizioni mediche o chirurgiche. Tuttavia, una complicanza della PN che rimane poco conosciuta e che causa ancora una considerevole morbilità e mortalità è la PNALD.

   Esiste un'ampia varietà di scenari di casi per PNALD. Esistono scenari in cui i neonati soffrono di una perdita intestinale irrecuperabile a causa di alcuni processi (ad esempio, enterocolite necrotizzante totale, volvolo dell'intestino medio) e di conseguenza richiedono PN a lungo termine in attesa del trapianto intestinale; di conseguenza richiedono quasi sempre anche il trapianto di fegato secondario a PNALD. Ciò ritarda ulteriormente il loro intervento chirurgico poiché aspettano due organi invece di uno (Chungfat, Dixler et al. 2007). Più comunemente, i casi coinvolgono pazienti che hanno una disfunzione intestinale prolungata che richiede l'uso a lungo termine di PN ma che si riprendono lentamente e passano gradualmente alla nutrizione enterale. Per questi bambini la corsa tra il recupero intestinale e la progressione del PNALD spesso decide se il paziente vive o muore.

3. Sebbene l'eziologia della PNALD sia poco conosciuta e probabilmente multifattoriale (Steinbach, Clark et al. 2008), recenti ricerche su animali e studi di casi umani suggeriscono che l'alterazione della dose e della composizione della componente lipidica della PN potrebbe alterare il decorso del PNALD (Alwayn, Gura et al. 2005; Gura, Parsons et al. 2005; Gura, Duggan et al. 2006; Gura, Lee et al. 2008). I prodotti lipidici utilizzati per la PN negli Stati Uniti derivano dall'olio di soia; il marchio utilizzato presso il Cardinal Glennon Children's Hospital è Intralipid®. I lipidi PN a base di soia sono ricchi di omega-6 FA e contengono anche piccole quantità di omega-3 FA sotto forma di precursore dell'acido linolenico. La potenziale tossicità degli acidi grassi omega-6 in relazione al PNALD è stata recentemente rivelata (Diamond, Sterescu et al. 2008; de Meijer, Gura et al 2009). Questa composizione di FA è sufficiente per prevenire la carenza di FA essenziale (EFAD), storicamente misurata come rapporto di specifici acidi grassi omega-6 nel sangue (Gura, Lee et al 2009).

In un articolo pubblicato (Gura, Duggan et al. 2006) che riportava in modo approfondito 2 casi e in un articolo successivo (Gura, Lee et al. 2008) che riportava 18 pazienti con PNALD accertato che necessitavano di PN continuativa, i ricercatori hanno sostituito il trattamento lipidico standard a base di soia componente di PN con un lipide parenterale derivato dall'olio di pesce (Omegaven™) che contiene un'alta percentuale (dal 30 al 60%) di omega-3 FA. Questa terapia, ancora sperimentale negli Stati Uniti, è stata associata a una correzione graduale ma in definitiva profonda del PNALD, come indicato da marcatori di laboratorio come la bilirubina coniugata e gli enzimi epatici circolanti; il tempo mediano per ridurre la bilirubina diretta sierica da >2 mg/dl a <2 mg/dl è stato di 9,4 settimane. Non sono stati identificati effetti avversi significativi di Omegaven™ nelle dosi utilizzate.

Lo studio attuale ha lo scopo di identificare i neonati con PNALD di gravità moderata o peggiore, definita come due misurazioni consecutive di bilirubina diretta di 3 mg/dL dopo essere stati in PN per > 3 settimane e che si prevede richiedano PN per altre 3 settimane, il che pone loro a rischio di ulteriore progressione di PNALD. Per l'inclusione, devono essere escluse altre cause di malattie del fegato. Dopo aver soddisfatto i criteri di ammissione, alle famiglie di neonati verrà offerto, attraverso un processo di consenso approvato dall'Institutional Review Board (IRB), lo stesso protocollo di trattamento per i loro neonati che è stato applicato con successo nei casi clinici sopra citati e dettagliati di seguito. Verrà istituito il monitoraggio degli effetti collaterali, delle complicanze e della progressione o regressione della malattia. La terapia verrà interrotta quando la bilirubina diretta è < 1 mg/dL per 2 misurazioni settimanali o quando il paziente tollera una nutrizione enterale sufficiente a rendere non più necessaria la PN. Il monitoraggio clinico e di laboratorio continuerà per 2 settimane dopo l'infusione di Omegaven™ e come indicato dagli eventi successivi. Ulteriori criteri di endpoint sono: pazienti che ricevono trapianti; AST/ALT, GGTP, proteina C-reattiva e albumina, mortalità, tassi e tipi di infezione e frequenza delle trasfusioni di globuli rossi; se il neonato peggiora con il trattamento o non tollera il trattamento con Omegaven, in particolare per l'evento avverso di grave sanguinamento incontrollato come elencato nella sezione del rischio.