Pioglitazon ke snížení hyperaktivity sympatiku u pacientů s CKD

Chronické onemocnění ledvin (CKD) je hlavním zdravotním problémem, který postihuje více než 26 milionů Američanů. Je pozoruhodné, že více pacientů s CKD umírá na kardiovaskulární komplikace, než postupuje na dialýzu. Hyperaktivní sympatický nervový systém je dobře známým kardiovaskulárním rizikovým faktorem přítomným u CKD. Zvýšení aktivity sympatického nervu (SNA) může nejen přispívat k hypertenzi, ale také urychluje progresi poškození koncových orgánů, která je nezávislá na jakémkoli zvýšení krevního tlaku. Zvýšená SNA je skutečně spojena se špatnou prognózou a zvýšeným rizikem kardiovaskulární morbidity a mortality. Sympatický nervový systém tedy představuje primární cíl nového léku potřebný pro zlepšení kardiovaskulárních výsledků u pacientů s CKD. Omezené úsilí však bylo zaměřeno na identifikaci mechanismů, které řídí nadměrnou aktivitu sympatiku u CKD, a co je důležité, SNA zůstává u těchto pacientů vysoká i přes standardní medikamentózní terapii zahrnující inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu a blokátory receptoru angiotenzinu II. Lepší pochopení mechanismu (mechanismů) zvýšené SNA by nám tedy umožnilo navrhnout účinnější protiopatření a pomoci snížit následnou morbiditu a mortalitu pacientů s CKD. Potenciální signál řídící SNA zahrnuje akumulaci endogenního inhibitoru syntázy oxidu dusnatého asymetrického dimethylargininu (ADMA). ADMA je u CKD zvýšená a je silným nezávislým prediktorem budoucích kardiovaskulárních příhod u těchto pacientů. Velká část práce s ADMA byla ve své podstatě korelační se zaměřením na dobře známé vaskulární endoteliální vlastnosti oxidu dusnatého. Přibývající funkční důkazy však ukazují, že oxid dusnatý je také klíčovou signální molekulou zapojenou do tonického omezení sympatického odtoku z mozkového kmene. Výzkumníci skutečně nedávno prokázali, že systémová experimentální inhibice syntázy oxidu dusnatého způsobuje aktivaci sympatiku u zdravých lidí. V této studii se výzkumníci zaměří na patofyziologickou inhibici syntázy oxidu dusnatého způsobenou zvýšenými koncentracemi ADMA u CKD a její roli ve zprostředkování hyperaktivity sympatiku. Nedávná práce uvádí, že thiazolidindiony, jako je pioglitazon, snižují ADMA pravděpodobně zvýšením regulace dimethylarginin dimethylaminohydrolázy (DDAH), enzymu odpovědného za rozklad ADMA. Analýza genu DDAH skutečně odhalila přítomnost thiazolidindionového vazebného místa, což naznačuje, že thiazolidindiony mohou přímo regulovat expresi DDAH a následně hladiny ADMA. Thiazolidindiony tedy mohou poskytnout slibnou terapii CKD. V nedávné studii bylo skutečně u pacientů s CKD léčených pioglitazonem méně pravděpodobné, že dosáhnou složených koncových bodů kardiovaskulární morbidity a mortality. Důležité je, že tento účinek byl nezávislý na úrovni poškození ledvin, což naznačuje ochranné účinky i u středně těžkého CKD. Mechanismy těchto vylepšení však zůstávají nejasné. V této studii vědci předpokládají, že tyto příznivé kardiovaskulární účinky jsou způsobeny snížením ADMA a SNA. Bude tedy testována schopnost pioglitazonu snižovat ADMA a SNA u pacientů s CKD.