Pioglitazon til at reducere sympatisk overaktivitet hos CKD-patienter

Kronisk nyresygdom (CKD) er et stort sundhedsproblem, der påvirker mere end 26 millioner amerikanere. Det er bemærkelsesværdigt, at flere patienter med CKD dør af kardiovaskulære komplikationer end at gå videre til dialyse. Et overaktivt sympatisk nervesystem er en velkendt kardiovaskulær risikofaktor, der er til stede ved CKD. Stigningen i sympatisk nerveaktivitet (SNA) kan ikke kun bidrage til hypertension, men accelererer også progressionen af ​​endeorganskader, der er uafhængig af enhver stigning i blodtrykket. Faktisk er forhøjet SNA forbundet med dårlig prognose og øget risiko for kardiovaskulær morbiditet og dødelighed. Det sympatiske nervesystem udgør således et primært nyt lægemiddelmål, der er nødvendigt for at forbedre kardiovaskulære resultater hos CKD-patienter. Imidlertid er begrænset indsats blevet rettet mod at identificere de mekanismer, der driver sympatisk overaktivitet ved CKD, og ​​vigtigst af alt er SNA fortsat høj hos disse patienter på trods af standard lægemiddelbehandling, herunder angiotensinkonverterende enzymhæmmere og angiotensin II-receptorblokkere. En bedre forståelse af mekanismen/mekanismerne for det forhøjede SNA ville således sætte os i stand til at udtænke mere effektive modforanstaltninger og hjælpe med at reducere den efterfølgende morbiditet og dødelighed blandt CKD-patienter. Et potentielt signal, der driver SNA, involverer akkumulering af den endogene nitrogenoxidsyntasehæmmer asymmetrisk dimethylarginin (ADMA). ADMA er forhøjet ved CKD og er en stærk, uafhængig prædiktor for fremtidige kardiovaskulære hændelser hos disse patienter. Meget af arbejdet med ADMA har været korrelationsmæssigt med fokus på nitrogenoxids velkendte vaskulære endotelegenskaber. Imidlertid indikerer stigende funktionelle beviser, at nitrogenoxid også er et nøglesignalmolekyle involveret i den toniske begrænsning af sympatisk udstrømning fra hjernestammen. Faktisk har efterforskerne for nylig påvist, at systemisk eksperimentel hæmning af nitrogenoxidsyntase forårsager sympatisk aktivering hos raske mennesker. I den nuværende undersøgelse vil efterforskerne målrette den patofysiologiske nitrogenoxidsyntasehæmning forårsaget af forhøjede ADMA-koncentrationer i CKD og dens rolle i at mediere sympatisk overaktivitet. Nyligt arbejde har rapporteret, at thiazolidindioner, såsom pioglitazon, reducerer ADMA sandsynligvis ved at opregulere dimethylarginin dimethylamino-hydrolase (DDAH), enzymet ansvarligt for nedbrydningen af ​​ADMA. Faktisk afslørede analyse af DDAH-genet tilstedeværelsen af ​​et thiazolidindion-bindingssted, hvilket antyder, at thiazolidindioner direkte kan regulere DDAH-ekspression og efterfølgende ADMA-niveauer. Thiazolidindioner kan således give en lovende terapi ved CKD. I en nylig undersøgelse var CKD-patienter behandlet med pioglitazon faktisk mindre tilbøjelige til at nå de sammensatte endepunkter for kardiovaskulær morbiditet og dødelighed. Det er vigtigt, at denne effekt var uafhængig af niveauet af nyreinsufficiens, hvilket tyder på beskyttende virkninger selv ved moderat CKD. Mekanismerne for disse forbedringer er dog stadig uklare. I denne undersøgelse antager efterforskerne, at disse gunstige kardiovaskulære effekter skyldes en sænkning af ADMA og SNA. Pioglitazons evne til at reducere ADMA og SNA hos CKD-patienter vil således blive testet.