Pioglitazon zur Reduzierung der sympathischen Überaktivität bei CKD-Patienten

Die chronische Nierenerkrankung (CKD) ist ein großes Gesundheitsproblem, von dem mehr als 26 Millionen Amerikaner betroffen sind. Bemerkenswerterweise sterben mehr Patienten mit CKD an kardiovaskulären Komplikationen, als zur Dialyse übergehen. Ein überaktiver Sympathikus ist ein bekannter kardiovaskulärer Risikofaktor bei CNE. Die Erhöhung der sympathischen Nervenaktivität (SNA) kann nicht nur zur Hypertonie beitragen, sondern beschleunigt auch das Fortschreiten der Endorganschädigung, unabhängig von einem Anstieg des Blutdrucks. Tatsächlich ist eine erhöhte SNA mit einer schlechten Prognose und einem erhöhten Risiko für kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität verbunden. Somit stellt das sympathische Nervensystem ein primäres neuartiges Arzneimittelziel dar, das zur Verbesserung der kardiovaskulären Ergebnisse bei CKD-Patienten benötigt wird. Es wurden jedoch nur begrenzte Anstrengungen unternommen, um die Mechanismen zu identifizieren, die die sympathische Überaktivität bei CKD antreiben, und vor allem bleibt die SNA bei diesen Patienten trotz einer Standardmedikamententherapie, einschließlich Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmern und Angiotensin-II-Rezeptorblockern, hoch. Ein besseres Verständnis des/der Mechanismus(se) der erhöhten SNA würde es uns also ermöglichen, effektivere Gegenmaßnahmen zu entwickeln und dazu beizutragen, die nachfolgende Morbidität und Mortalität bei CNI-Patienten zu reduzieren. Ein potenzielles Signal, das SNA antreibt, beinhaltet die Akkumulation des endogenen Stickoxid-Synthase-Inhibitors asymmetrisches Dimethylarginin (ADMA). ADMA ist bei CKD erhöht und ist ein starker, unabhängiger Prädiktor für zukünftige kardiovaskuläre Ereignisse bei diesen Patienten. Ein Großteil der Arbeit mit ADMA war korrelativer Natur, wobei der Schwerpunkt auf den wohlbekannten vaskulären endothelialen Eigenschaften von Stickoxid lag. Zunehmende funktionelle Beweise deuten jedoch darauf hin, dass Stickoxid auch ein wichtiges Signalmolekül ist, das an der tonischen Zurückhaltung des sympathischen Abflusses aus dem Hirnstamm beteiligt ist. Tatsächlich haben die Forscher kürzlich gezeigt, dass eine systemische experimentelle Hemmung der Stickoxidsynthase bei gesunden Menschen eine sympathische Aktivierung verursacht. In der aktuellen Studie werden die Forscher die pathophysiologische Stickoxid-Synthase-Hemmung anvisieren, die durch erhöhte ADMA-Konzentrationen bei CKD verursacht wird, und ihre Rolle bei der Vermittlung sympathischer Überaktivität. Jüngste Arbeiten haben berichtet, dass Thiazolidindione, wie Pioglitazon, ADMA wahrscheinlich durch Heraufregulieren von Dimethylarginin-Dimethylamino-Hydrolase (DDAH), dem Enzym, das für den Abbau von ADMA verantwortlich ist, reduzieren. Tatsächlich zeigte die Analyse des DDAH-Gens das Vorhandensein einer Thiazolidindion-Bindungsstelle, was impliziert, dass Thiazolidindione die DDAH-Expression und anschließend die ADMA-Spiegel direkt regulieren können. Daher könnten Thiazolidindione eine vielversprechende Therapie bei CKD darstellen. Tatsächlich erreichten in einer kürzlich durchgeführten Studie mit Pioglitazon behandelte CKD-Patienten mit geringerer Wahrscheinlichkeit die kombinierten Endpunkte aus kardiovaskulärer Morbidität und Mortalität. Wichtig ist, dass dieser Effekt unabhängig vom Grad der Nierenfunktionsstörung war, was auf eine schützende Wirkung selbst bei mittelschwerer CKD hindeutet. Die Mechanismen für diese Verbesserungen bleiben jedoch unklar. In dieser Studie stellen die Forscher die Hypothese auf, dass diese günstigen kardiovaskulären Wirkungen durch eine Senkung von ADMA und SNA zustande kommen. Daher wird die Fähigkeit von Pioglitazon, ADMA und SNA bei CKD-Patienten zu reduzieren, getestet.