Pioglitazone per ridurre l'iperattività simpatica nei pazienti con insufficienza renale cronica

La malattia renale cronica (CKD) è un grave problema di salute che colpisce più di 26 milioni di americani. In particolare, più pazienti con CKD muoiono per complicanze cardiovascolari che progrediscono verso la dialisi. Un sistema nervoso simpatico iperattivo è un noto fattore di rischio cardiovascolare presente nella malattia renale cronica. L'aumento dell'attività del nervo simpatico (SNA) può non solo contribuire all'ipertensione, ma anche accelerare la progressione del danno d'organo che è indipendente da qualsiasi aumento della pressione sanguigna. Infatti, SNA elevato è associato a prognosi sfavorevole e aumento del rischio di morbilità e mortalità cardiovascolare. Pertanto, il sistema nervoso simpatico costituisce un nuovo bersaglio farmacologico primario necessario per migliorare gli esiti cardiovascolari nei pazienti con CKD. Tuttavia, uno sforzo limitato è stato diretto all'identificazione dei meccanismi che guidano l'iperattività simpatica nella malattia renale cronica e, soprattutto, l'SNA rimane elevato in questi pazienti nonostante la terapia farmacologica standard inclusi gli inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina e i bloccanti del recettore dell'angiotensina II. Pertanto, una migliore comprensione dei meccanismi dell'elevato SNA ci consentirebbe di escogitare contromisure più efficaci e contribuirebbe a ridurre la successiva morbilità e mortalità tra i pazienti con CKD. Un potenziale segnale che guida l'SNA comporta l'accumulo dell'inibitore endogeno dell'ossido nitrico sintasi dimetilarginina asimmetrica (ADMA). L'ADMA è elevato nella malattia renale cronica ed è un forte predittore indipendente di futuri eventi cardiovascolari in questi pazienti. Gran parte del lavoro con ADMA è stato di natura correlazionale con un focus sulle ben note proprietà endoteliali vascolari dell'ossido nitrico. Tuttavia, prove funzionali crescenti indicano che l'ossido nitrico è anche una molecola di segnalazione chiave coinvolta nel contenimento tonico del deflusso simpatico dal tronco cerebrale. In effetti, i ricercatori hanno recentemente dimostrato che l'inibizione sperimentale sistemica dell'ossido nitrico sintasi provoca l'attivazione simpatica negli esseri umani sani. Nel presente studio, i ricercatori prenderanno di mira l'inibizione fisiopatologica dell'ossido nitrico sintasi causata da elevate concentrazioni di ADMA nella CKD e il suo ruolo nella mediazione dell'iperattività simpatica. Un lavoro recente ha riportato che i tiazolidinedioni, come il pioglitazone, riducono l'ADMA probabilmente sovraregolando la dimetilarginina dimetilammino-idrolasi (DDAH), l'enzima responsabile della scomposizione dell'ADMA. In effetti, l'analisi del gene DDAH ha rivelato la presenza di un sito di legame del tiazolidinedione, il che implica che i tiazolidinedioni possono regolare direttamente l'espressione del DDAH e successivamente i livelli di ADMA. Pertanto, i tiazolidinedioni possono fornire una terapia promettente nella malattia renale cronica. Infatti, in uno studio recente, i pazienti con CKD trattati con pioglitazone avevano meno probabilità di raggiungere gli endpoint compositi di morbilità e mortalità cardiovascolare. È importante sottolineare che questo effetto era indipendente dal livello di compromissione renale, suggerendo effetti protettivi anche nella CKD moderata. Tuttavia, i meccanismi di questi miglioramenti rimangono poco chiari. In questo studio, i ricercatori ipotizzano che questi effetti cardiovascolari favorevoli siano dovuti a un abbassamento di ADMA e SNA. Pertanto, sarà testata la capacità del pioglitazone di ridurre l'ADMA e l'SNA nei pazienti con insufficienza renale cronica.