Pioglitazon w celu zmniejszenia nadaktywności układu współczulnego u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek

Przewlekła choroba nerek (CKD) jest poważnym problemem zdrowotnym dotykającym ponad 26 milionów Amerykanów. Warto zauważyć, że więcej pacjentów z przewlekłą chorobą nerek umiera z powodu powikłań sercowo-naczyniowych niż przechodzi na dializę. Nadmierna aktywność współczulnego układu nerwowego jest dobrze znanym czynnikiem ryzyka sercowo-naczyniowego występującym w PChN. Wzrost aktywności nerwu współczulnego (SNA) może nie tylko przyczyniać się do nadciśnienia, ale także przyspiesza postęp uszkodzeń narządów końcowych, który jest niezależny od jakiegokolwiek wzrostu ciśnienia krwi. Rzeczywiście, podwyższone SNA wiąże się ze złym rokowaniem i zwiększonym ryzykiem zachorowalności i śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych. W związku z tym współczulny układ nerwowy stanowi główny nowy cel leku potrzebny do poprawy wyników sercowo-naczyniowych u pacjentów z CKD. Jednak ograniczone wysiłki zostały skierowane na identyfikację mechanizmów napędzających nadaktywność układu współczulnego w CKD i, co ważne, SNA pozostaje wysoki u tych pacjentów pomimo standardowej terapii lekowej, w tym inhibitorów enzymu konwertującego angiotensynę i blokerów receptora angiotensyny II. Zatem lepsze zrozumienie mechanizmu (mechanizmów) podwyższonego SNA umożliwiłoby nam opracowanie skuteczniejszych środków zaradczych i pomogłoby zmniejszyć późniejszą zachorowalność i śmiertelność wśród pacjentów z CKD. Potencjalny sygnał napędzający SNA obejmuje akumulację endogennego inhibitora syntazy tlenku azotu, asymetrycznej dimetyloargininy (ADMA). ADMA jest podwyższone w CKD i jest silnym, niezależnym predyktorem przyszłych zdarzeń sercowo-naczyniowych u tych pacjentów. Wiele prac z ADMA miało charakter korelacyjny, skupiając się na dobrze znanych właściwościach śródbłonka naczyniowego tlenku azotu. Jednak coraz więcej dowodów funkcjonalnych wskazuje, że tlenek azotu jest również kluczową cząsteczką sygnalizacyjną zaangażowaną w toniczne powstrzymywanie odpływu współczulnego z pnia mózgu. Rzeczywiście, badacze niedawno wykazali, że ogólnoustrojowe eksperymentalne hamowanie syntazy tlenku azotu powoduje aktywację układu współczulnego u zdrowych ludzi. W bieżącym badaniu badacze skupią się na patofizjologicznym hamowaniu syntazy tlenku azotu spowodowanym podwyższonym stężeniem ADMA w CKD i jego roli w pośredniczeniu w nadaktywności układu współczulnego. Niedawne prace wykazały, że tiazolidynodiony, takie jak pioglitazon, zmniejszają ADMA prawdopodobnie poprzez regulację w górę dimetyloaminohydrolazy dimetyloargininy (DDAH), enzymu odpowiedzialnego za rozkład ADMA. Rzeczywiście, analiza genu DDAH ujawniła obecność miejsca wiązania tiazolidynodionu, co sugeruje, że tiazolidynodiony mogą bezpośrednio regulować ekspresję DDAH, a następnie poziomy ADMA. Zatem tiazolidynodiony mogą stanowić obiecującą terapię w CKD. Rzeczywiście, w niedawnym badaniu pacjenci z CKD leczeni pioglitazonem mieli mniejsze prawdopodobieństwo osiągnięcia złożonych punktów końcowych chorobowości i śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych. Co ważne, efekt ten był niezależny od stopnia upośledzenia czynności nerek, co sugeruje działanie ochronne nawet w umiarkowanej CKD. Jednak mechanizmy tych ulepszeń pozostają niejasne. W tym badaniu badacze postawili hipotezę, że te korzystne efekty sercowo-naczyniowe wynikają z obniżenia ADMA i SNA. W związku z tym zbadana zostanie zdolność pioglitazonu do zmniejszania ADMA i SNA u pacjentów z CKD.