Pioglitazon a CKD-betegek szimpatikus túlműködésének csökkentésére

A krónikus vesebetegség (CKD) súlyos egészségügyi probléma, amely több mint 26 millió amerikait érint. Figyelemre méltó, hogy több CKD-s beteg hal meg szív- és érrendszeri szövődményekben, mint amennyi dialízisre jut. A hiperaktív szimpatikus idegrendszer jól ismert kardiovaszkuláris kockázati tényező, amely jelen van a CKD-ben. A szimpatikus idegi aktivitás (SNA) növekedése nemcsak a magas vérnyomáshoz járulhat hozzá, hanem felgyorsítja a végszervi károsodások progresszióját is, amely független a vérnyomás emelkedésétől. Valójában az emelkedett SNA rossz prognózissal és a kardiovaszkuláris morbiditás és mortalitás fokozott kockázatával jár. Így a szimpatikus idegrendszer elsődleges új gyógyszercélpont, amely a CKD-s betegek kardiovaszkuláris kimenetelének javításához szükséges. Mindazonáltal korlátozott erőfeszítések irányultak a CKD szimpatikus túlműködését kiváltó mechanizmusok azonosítására, és ami fontos, az SNA továbbra is magas ezekben a betegekben a szokásos gyógyszeres terápia ellenére, beleértve az angiotenzin konvertáló enzim inhibitorokat és az angiotenzin II receptor blokkolókat. Így az emelkedett SNA mechanizmus(ok) jobb megértése lehetővé tenné számunkra, hogy hatékonyabb ellenintézkedéseket dolgozzunk ki, és segítsünk csökkenteni a későbbi morbiditást és mortalitást a CKD-s betegek körében. Az SNA potenciális jelhajtóereje az endogén nitrogén-monoxid-szintáz inhibitor aszimmetrikus dimetil-arginin (ADMA) felhalmozódása. Az ADMA szintje emelkedett CKD-ben, és ezekben a betegekben erős, független előrejelzője a jövőbeni kardiovaszkuláris eseményeknek. Az ADMA-val végzett munka nagy része korrelációs jellegű volt, és a nitrogén-monoxid jól ismert vaszkuláris endoteliális tulajdonságaira összpontosított. Az egyre növekvő funkcionális bizonyítékok azonban azt mutatják, hogy a nitrogén-monoxid szintén kulcsfontosságú jelzőmolekula, amely részt vesz az agytörzsből történő szimpatikus kiáramlás tónusos visszatartásában. Valójában a kutatók nemrégiben kimutatták, hogy a nitrogén-monoxid-szintáz szisztémás kísérleti gátlása szimpatikus aktiválást okoz egészséges emberekben. A jelen tanulmányban a kutatók a CKD-ben megemelkedett ADMA-koncentráció által okozott patofiziológiás nitrogén-monoxid-szintáz-gátlást és annak szerepét a szimpatikus túlműködés közvetítésében célozzák meg. A legújabb kutatások arról számoltak be, hogy a tiazolidindionok, mint például a pioglitazon, valószínűleg az ADMA lebontásáért felelős enzim, a dimetilarginin-dimetilamino-hidroláz (DDAH) fokozásával csökkentik az ADMA-t. Valójában a DDAH gén elemzése feltárta a tiazolidindion kötőhely jelenlétét, ami arra utal, hogy a tiazolidindionok közvetlenül szabályozhatják a DDAH expresszióját, majd az ADMA szintjét. Így a tiazolidindionok ígéretes terápiát jelenthetnek a CKD-ben. Valójában egy nemrégiben végzett tanulmányban a pioglitazonnal kezelt CKD-betegek kisebb valószínűséggel érték el a kardiovaszkuláris morbiditás és mortalitás összetett végpontját. Fontos, hogy ez a hatás független volt a vesekárosodás mértékétől, ami protektív hatásra utal még közepesen súlyos CKD esetén is. A fejlesztések mechanizmusai azonban továbbra sem tisztázottak. Ebben a tanulmányban a kutatók azt feltételezik, hogy ezek a kedvező kardiovaszkuláris hatások az ADMA és az SNA csökkentésén keresztül nyilvánulnak meg. Így megvizsgálják a pioglitazon azon képességét, hogy csökkenti-e az ADMA-t és az SNA-t CKD-s betegekben.