Farmakokinetická a bezpečnostní studie MRX-2843 u dospělých s recidivujícími/refrakterními pokročilými a/nebo metastatickými pevnými nádory

Kritéria pro zařazení:

• Muž nebo žena ve věku minimálně 18 let.
• Histologicky nebo cytologicky potvrzené, měřitelné (definované jako ty, které lze přesně změřit alespoň v 1 rozměru s nejdelším průměrem ≥ 20 mm pomocí konvenčních technik nebo ≥ 10 mm se spirální počítačovou tomografií) nebo hodnotitelná solidní malignita (s výjimkou primárního nádory centrálního nervového systému [CNS]) podle RECIST 1.1. Budou přijaty skeny provedené do 1 měsíce od zahájení studie.
• Podstoupil alespoň jednu systémovou léčbu pokročilého onemocnění bez dalších schválených možností léčby, které by poskytovaly prokázaný klinický přínos.
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤2.
• Ženy ve fertilním věku, které jsou sexuálně aktivní s nesterilizovaným mužským partnerem, souhlasí s použitím 2 metod účinné antikoncepce ze screeningu a souhlasí s tím, že budou pokračovat v používání těchto opatření po dobu 90 dnů po poslední dávce studovaného léku; ukončení antikoncepce po tomto bodě by mělo být projednáno s odpovědným lékařem. Periodická abstinence, rytmická metoda a abstinenční metoda nejsou přijatelné metody antikoncepce.
• Nesterilizovaní muži, kteří jsou sexuálně aktivní se ženou ve fertilním věku, musí souhlasit s použitím přijatelné metody účinné antikoncepce ode dne 1 a po dobu 90 dnů po poslední dávce studovaného léku.
• Subjekty ve fertilním věku musí být netěhotné, nekojící a musí mít negativní výsledek těhotenského testu při screeningu a 1. dni cyklů 1-6.
• Je schopen poskytnout písemný informovaný souhlas před zahájením jakýchkoli postupů souvisejících se studií a podle názoru zkoušejícího je schopen splnit všechny požadavky studie.
• Schopný polykat perorální léky.

• Subjekt má při screeningu následující laboratorní hodnoty:

  1. Absolutní počet neutrofilů ≥1500/mm3
  2. Počet krevních destiček ≥100 000/mm3
  3. Hemoglobin ≥9,0 g/dl (musí být >2 týdny po transfuzi červených krvinek)
  4. Bilirubin ≤ 1,5x horní hranice normálu (ULN). U subjektů s prokázanou Gilbertovou chorobou bilirubin ≤ 3,0 mg/dl. U subjektů s prokázanými jaterními metastázami je bilirubin ≤ 2,5x ULN.
  5. Sérový kreatinin ≤ 1,5x ULN nebo clearance kreatininu (CrCl) ≥50 ml/min.
  6. Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 3x ULN (≤ 5x ULN pro subjekty s jaterními metastázami)

Kritéria vyloučení:

• Subjekt má abnormální elektrokardiogram (EKG), který je podle názoru zkoušejícího klinicky významný a vylučoval by účast ve studii.
• Subjekt má QT interval korigovaný (QTc) >480 ms (muži i ženy) při screeningu (opakované hodnoty lze získat během období mezi screeningem a přijetím na místo studie).
• Subjekt má jakýkoli chirurgický nebo zdravotní stav (aktivní nebo chronický), který může interferovat s absorpcí, distribucí, metabolismem nebo vylučováním léčiva ze studie, nebo jakýkoli jiný stav, který může vystavit subjekt riziku takového rušení (například krátké střevo syndrom nebo zánětlivé onemocnění střev).

• Subjekt má v anamnéze diabetes typu 1 (T1D) nebo je považován za vysoce rizikový pro T1D, přičemž vysoké riziko je definováno jako

  1. Subjekt má 1 příbuzného prvního stupně (FDR; definováno jako rodiče, potomek nebo sourozenci) s hodnotou T1D AND A1C > 6,5 % nebo
  2. Subjekt má 2+FDR s T1D
• Subjekt má nekontrolovanou hypertenzi, definovanou jako krevní tlak >160/100 mmHg, navzdory maximální antihypertenzní léčbě.

• Subjekt obdržel:

  1. Léčba radionuklidy během 6 týdnů od první dávky studovaného léčiva v této studii
  2. Lokální paliativní radiační terapie (XRT) (malý port) ≤ 2 týdny před první dávkou studovaného léku
  3. Léčba terapeutickými dávkami metajodbenzylguanidinu (MIBG) ≤ 6 týdnů před první dávkou studovaného léku
  4. Předchozí ozáření celého těla, celková kraniospinální XRT nebo ≥50% ozáření pánve během 6 měsíců od podání první dávky studovaného léku
  5. Léčba monoklonální protilátkou během 28 dnů nebo 5 poločasů, podle toho, co je kratší, od léčby první dávkou studovaného léku
  6. Terapie růstovým faktorem do 7 dnů od zahájení studie
  7. Chemoterapie do 3 týdnů od zahájení studie léku (6 týdnů v případě předchozí nitrosomočoviny)
  8. Subjekty, které dostávají systémovou (orální nebo parenterální) terapii kortikosteroidy do 7 dnů od první dávky studovaného léku nebo vyžadující chronickou systémovou imunosupresivní terapii z jakéhokoli důvodu. Topické nebo inhalační steroidy jsou povoleny.
• Subjekt se plně nezotavil na výchozí stav nebo na Společná terminologická kritéria pro nežádoucí příhody (NCI-CTCAE) ≤ 1. stupně National Cancer Institute z toxicity v důsledku všech předchozích terapií, kromě alopecie a dalších neklinicky významných AE.
• Subjekt měl jakoukoli anamnézu viru lidské imunodeficience (HIV) nebo imunodeficience při screeningu.
• Subjekt má diagnózu chronické aktivní hepatitidy B nebo C.
• Subjekt má nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení, probíhající nebo aktivní bakteriální, plísňové nebo virové infekce vyžadující intravenózní terapii (nikoli profylaxi) v době zařazení do studie, nestabilní anginu pectoris, srdeční arytmii nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by mohly omezit dodržování studijních požadavků.
• Subjekt měl v anamnéze závažnou nepříznivou srdeční příhodu, včetně cerebrovaskulární příhody nebo infarktu myokardu během předchozích 6 měsíců, nebo nekontrolované městnavé srdeční selhání (třída 3 nebo 4 New York Heart Association) při screeningu.
• Subjekt má aktivní, suspektní nebo dříve zdokumentované autoimunitní onemocnění, definované jako vyžadující systémovou léčbu.
• Subjekt má známou nebo suspektní anamnézu retinitis pigmentosa nebo známou nebo suspektní rodinnou anamnézu retinitis pigmentosa.
• Subjekt má výsledky protrombinového času/mezinárodního normalizovaného poměru nebo parciálního tromboplastinového času při screeningu ≥1,5 x ULN.
• Subjekt vyžaduje současnou léčbu v terapeutických dávkách antikoagulancii, jako jsou látky související s warfarinem, trombin nebo inhibitory FXa nebo protidestičkové látky (např. klopidogrel). Jsou povoleny nízké dávky aspirinu (≤ 81 mg/den), nízké dávky warfarinu (≤ 1 mg/den) a profylaktický nízkomolekulární heparin.
• Subjekt podstoupil chirurgický zákrok (s výjimkou zavedení linek) během 1 měsíce po první dávce studovaného léku nebo má přetrvávající komplikace v ráně.
• Subjekt není schopen nebo ochoten dodržovat protokol studie nebo plně spolupracovat se zkoušejícím nebo zmocněnou osobou.