Multicentrická studie o patologických rizikových faktorech pro metastázy v lymfatických uzlinách u maligních kolorektálních polypů (POST-1)

Léčba maligních kolorektálních tumorů pT1 po polypektomii není dosud standardizována pro přítomnost histologických znaků zvyšujících časné postižení lymfatických uzlin. Tři nedávné metaanalýzy identifikovaly některá patologická kritéria ovlivňující riziko metastáz do lymfatických uzlin u časného kolorektálního karcinomu, ale v závěrech mezi těmito články není shoda. Vzhledem k této nejistotě mohou být kritéria rozhodování pro tyto pacienty v každém ústavu jiná. Většina literatury navíc odkazuje na chirurgické pacienty, u pacientů neoperovaných po endoskopické polypektomii dlouhodobě chybí průkazy nepřítomnosti metastáz v lymfatických uzlinách.

Retrospektivní studie:

Z retrospektivního období 6 let, se seznamem 2 let sledování, budou do studie zařazeni všichni pacienti, kteří podstoupili endoskopickou polypektomii pro maligní kolorektální polyp pT1.

Pacienti budou rozděleni do dvou skupin: pacienti, kteří provedli pouze endoskopickou léčbu (EG), a pacienti, kteří podstoupili komplementární operaci (SG).

Nejdůležitější histopatologická kritéria, která je třeba uvést v databázi, pokud jsou k dispozici (pro stanovení vysokého rizika metastáz do lymfatických uzlin), jsou následující:

1. Laterální okraj zdravé tkáně (vysoké riziko: <1 mm a částečná polypektomie)
2. Hloubka submukózní invaze (vysoké riziko: >1000 μM nebo sm2-sm3 pro přisedlé polypy a Haggittova úroveň 4 pro stopkaté polypy)
3. Vaskulární invaze (vysoké riziko: přítomnost); metoda stanovení (hematoxylin & eosin nebo imunohistochemický marker)
4. Lymfatická invaze (vysoké riziko: přítomnost); metoda stanovení (hematoxylin & eosin nebo imunohistochemický marker)
5. Pučení nádoru (vysoké riziko: přítomnost)
6. Diferenciace nádoru (vysoké riziko: stupeň G3-G4 nebo mucinózní)

Další údaje, které mají být hlášeny, jsou následující:

1. Demografické a klinické údaje pro všechny pacienty
2. Rozhodovací kontext (multidisciplinární skupinové rozhodnutí; rozhodnutí jednoho specialisty; rozhodnutí pacienta) a rozhodovací kritéria pro doplňkovou operaci pro všechny pacienty
3. Typ chirurgické resekce pro SG, přístup (laparotomie, laparoskopie nebo transanální), místo léze (pravé, transverzální, levé, sigmoidální tračník nebo konečník)
4. Histopatologická kritéria, jiná než 6 výše uvedených vysoce rizikových kritérií
5. Histopatologický nález po chirurgické resekci pro SG
6. Pooperační data (pobyt v nemocnici, morbidita s Clavien-Dindovou klasifikací) pro SG
7. Typ a délka sledování u všech pacientů (EG a SG) (endoskopická kontrola, CT hrudníku a břicha, pozitronová emisní počítačová tomografie (PET-CT), stanovení karcinoembryonálního antigenu (CEA), klinické vyšetření)

Prospektivní studie:

Podle histologických charakteristik budou pacienti posuzováni s nízkým rizikem (bez histologických kritérií) nebo s vysokým rizikem (s alespoň jedním ze šesti kritérií).

Histopatologická kritéria pro zvažování maligních polypů s vysokým rizikem metastáz do lymfatických uzlin jsou následující:

1. Laterální okraj zdravé tkáně <1mm a částečná polypektomie
2. Hloubka submukózní invaze >1000 μM nebo sm2-sm3 pro přisedlé polypy a Haggittova úroveň 4 pro stopkaté polypy
3. Přítomnost vaskulární invaze stanovená imunohistochemickým markerem CD34 nebo alternativně hematoxylinem a eosinem
4. Přítomnost lymfatické invaze stanovená imunohistochemickým markerem D2-40 nebo alternativně hematoxylinem a eosinem
5. Přítomnost pučení nádoru (nízký a vysoký stupeň)
6. Diferenciační stupeň nádoru G3-G4 nebo mucinózní

Pacienti, kteří budou mít alespoň jedno z těchto šesti kritérií, budou považováni za vysoce rizikové pro metastázy do lymfatických uzlin.

Každý ústav přijme nezávislé rozhodnutí o terapeutické strategii: pouze endoskopická léčba (EG), nebo doplňková chirurgie (SG).

Účast v prospektivní studii je povinná získat těchto 6 patologických charakteristik.

Důrazně se doporučuje multidisciplinární diskuse pro všechny pacienty za přítomnosti alespoň jednoho chirurga, jednoho endoskopisty, jednoho patologa a jednoho onkologa a také jednoho radioterapeuta pro rektální léze.

Chirurgická resekce tlustého střeva může být provedena laparotomickým, laparoskopickým nebo robotickým přístupem na základě operačních zkušeností jednoho ústavu. U rekta o operačním přístupu (laparotomický, laparoskopický, robotický, transanální resekce) rozhodne operační tým v souladu s multidisciplinární skupinou na základě zkušeností z jednoho ústavu a klinických vlastností pacienta.

Všichni pacienti (EG a SG) musí do jednoho měsíce od diagnózy nebo jakýmkoliv způsobem před operací SG provést CT hrudníku a břicha s kontrastem (pro staging) a stanovením CEA.

Histopatologický nález po chirurgické resekci pro SG je následující: počet lymfatických uzlin, počet metastatických lymfatických uzlin, vzdálenost okraje od místa polypektomie, lokální reziduální tumor.

Navazující program:

• EG: kolonoskopie v 6. a 12. měsíci pro kolické léze, rektosigmoidoskopie v 6., 18. a 24. měsíci a kolonoskopie ve 12. měsíci pro rektální léze
• SG: kolonoskopie ve 12 měsících pro kolické léze, rekto-sigmoidoskopie v 6, 18 a 24 měsících a kolonoskopie ve 12 měsících pro rektální léze
• CT hrudníku a břicha s kontrastem ve 12 a 24 měsících
• Klinické vyšetření a stanovení CEA v 6., 12., 18. a 24. měsíci

Statistická analýza:

Retrospektivní studie: s ohledem na 10% prevalenci pN+ pacientů s pT1 kolorektálním tumorem, včetně výše uvedených 6 histopatologických kritérií jako prediktorů v modelu logistické regrese, odhadují výzkumníci retrospektivně sběr dat od 600 pacientů.

Průběžná numerická data budou vyjádřena jako průměr a směrodatná odchylka nebo jako medián a interkvartilní rozmezí, je-li to vhodné. Bude provedena popisná analýza shromážděných proměnných a bude vypočtena prevalence pN+. Bude odhadnut model logistické recese pro hodnocení účinku 6 histopatologických kritérií na přítomnost metastáz v lymfatických uzlinách. Dále bude vypočítáno přežití bez onemocnění pomocí Kaplan-Meierovy metody. Hodnota p < 0,05 bude považována za významnou. Statistická analýza bude provedena pomocí softwaru 3.3.2 (R Foundation for Statistical Computing, Vídeň, Rakousko).

Prospektivní studie: vyšetřovatelé chtějí vyhodnotit senzibilitu 0,80 pro celkové histopatologické kritérium (tj. pacienti s alespoň jedním ze šesti kritérií jsou považováni za vysoce rizikové, pacienti bez šesti kritérií jsou za nízké riziko), aby byl maximální odhad chyba nepřesahuje 0,10 s 95% intervalem spolehlivosti. S uvážením 10% prevalence pN+ pacientů s pT1 kolorektálním tumorem, včetně výše uvedených 6 histopatologických kritérií jako prediktorů v logistickém regresním modelu, vyšetřovatelé odhadují, že prospektivně shromáždí data od 615 pacientů.

Průběžná numerická data budou vyjádřena jako průměr a směrodatná odchylka nebo jako medián a interkvartilní rozmezí, je-li to vhodné. Bude provedena popisná analýza shromážděných proměnných a bude vypočtena prevalence pN+. Diagnostická kapacita celkového histopatologického kritéria bude hodnocena výpočtem senzitivity, specificity, pozitivní prediktivní hodnoty, negativní prediktivní hodnoty a přesnosti. Podobné hodnocení bude provedeno pro každé jednotlivé histopatologické kritérium s explorativním účelem, je-li to vhodné. Hodnota p < 0,05 bude považována za významnou. Statistická analýza bude provedena pomocí softwaru 3.3.2 (R Foundation for Statistical Computing, Vídeň, Rakousko).

Prohlášení:

Díky retrospektivní observační studii mohou vyšetřovatelé rychle získat rozšířený přehled o současné léčbě endoskopického pT1, ověřit, zda ve skutečnosti existuje heterogenita rozhodování, a analyzovat vliv patologických kritérií na metastázy lymfatických uzlin. Limitem retrospektivní studie je na druhé straně heterogenita dat, ale toto téma je nedávné a je normální, že mezi různými ústavy není jednotnost. Tento problém by mohl být vyřešen prospektivní studií, kde jsou patologická kritéria zahrnuta v samotném protokolu. Silnými stránkami tohoto prospektivního projektu jsou: 1) jednotnost v patologické analýze, 2) bez jakékoli povinné indikace pro komplementární operaci, aby byla zachována observační povaha studie; 3) multidisciplinární diskuse u každého pacienta, což je aspekt, který správa nemocnic stále více vyžaduje, a 4) jednotnost sledování, což je rys, který v literatuře pro endoskopický pT1 dosud není jasný. Navíc tato prospektivní studie může být základem pro vytvoření národního registru, pro nastavení budoucích studií na toto téma, jako je analýza molekulárních charakteristik nádoru.

Vypracování tohoto protokolu se řídilo pokyny a vysvětlením prohlášení STROBE.