Wieloośrodkowe badanie dotyczące patologicznych czynników ryzyka przerzutów do węzłów chłonnych w złośliwych polipach jelita grubego (POST-1)

Postępowanie w przypadku złośliwych guzów jelita grubego pT1 po polipektomii nie jest jeszcze wystandaryzowane ze względu na obecność cech histologicznych zwiększających wczesne zajęcie węzłów chłonnych. W trzech ostatnich metaanalizach zidentyfikowano pewne patologiczne kryteria wpływające na ryzyko przerzutów do węzłów chłonnych we wczesnym raku jelita grubego, ale nie ma zgodności we wnioskach między tymi artykułami. Z powodu tej niepewności kryteria podejmowania decyzji dla tego pacjenta mogą być różne w każdym Instytucie. Ponadto większość piśmiennictwa odnosi się do pacjentów chirurgicznych, przy braku wykazania odległego braku przerzutów do węzłów chłonnych u pacjentów nieoperowanych po polipektomii endoskopowej.

Badanie retrospektywne:

Z retrospektywnego okresu 6 lat, z co najmniej 2-letnią obserwacją, wszyscy pacjenci poddani endoskopowej polipektomii z powodu złośliwego polipa jelita grubego pT1 zostaną włączeni do badania.

Pacjenci zostaną podzieleni na dwie grupy: pacjentów, którzy wykonali jedynie leczenie endoskopowe (EG) oraz pacjentów, którzy przeszli operację uzupełniającą (SG).

Najważniejsze kryteria histopatologiczne, które należy umieścić w bazie danych, jeśli są dostępne (w celu ustalenia wysokiego ryzyka przerzutów do węzłów chłonnych), są następujące:

1. Boczny margines zdrowej tkanki (wysokie ryzyko: <1 mm i fragmentaryczna polipektomia)
2. Głębokość inwazji błony podśluzowej (wysokie ryzyko: >1000 μM lub sm2-sm3 dla polipów bezszypułkowych i poziom 4 Haggitta dla polipów uszypułowanych)
3. Inwazja naczyń (wysokie ryzyko: obecność); metoda oznaczania (hematoksylina i eozyna lub marker immunohistochemiczny)
4. Inwazja limfatyczna (wysokie ryzyko: obecność); metoda oznaczania (hematoksylina i eozyna lub marker immunohistochemiczny)
5. Pączkowanie guza (wysokie ryzyko: obecność)
6. Różnicowanie guza (wysokie ryzyko: stopień G3-G4 lub śluzowy)

Inne dane, które należy zgłosić, są następujące:

1. Dane demograficzne i kliniczne dla wszystkich pacjentów
2. Kontekst decyzyjny (decyzja grupy multidyscyplinarnej; decyzja jednego specjalisty; decyzja pacjenta) i kryteria podejmowania decyzji dotyczące uzupełniającej operacji u wszystkich pacjentów
3. Rodzaj resekcji chirurgicznej SG, dostęp (laparotomia, laparoskopia lub przezodbyt), miejsce zmiany (prawe, poprzeczne, lewe, esicy lub odbytnicy)
4. Kryteria histopatologiczne inne niż 6 powyższych kryteriów wysokiego ryzyka
5. Wynik badania histopatologicznego po resekcji chirurgicznej SG
6. Dane pooperacyjne (pobyt w szpitalu, chorobowość w klasyfikacji Clavien-Dindo) dla SG
7. Rodzaj i długość obserwacji wszystkich pacjentów (EG i SG) (nadzór endoskopowy, tomografia komputerowa klatki piersiowej i jamy brzusznej, pozytonowa emisyjna tomografia komputerowa (PET-CT), oznaczanie antygenu rakowo-płodowego (CEA), badanie kliniczne)

Badanie prospektywne:

Zgodnie z charakterystyką histologiczną, pacjenci zostaną uznani za pacjentów z niskim ryzykiem (bez żadnych kryteriów histologicznych) lub z wysokim ryzykiem (z co najmniej jednym z sześciu kryteriów).

Kryteria histopatologiczne do rozważenia złośliwych polipów z wysokim ryzykiem przerzutów do węzłów chłonnych są następujące:

1. Boczny margines zdrowej tkanki <1mm i fragmentaryczna polipektomia
2. Głębokość naciekania błony podśluzowej >1000 μM lub sm2-sm3 dla polipów bezszypułkowych i poziom 4 w skali Haggitta dla polipów szypułkowych
3. Obecność inwazji naczyń, oznaczona markerem immunohistochemicznym CD34 lub alternatywnie za pomocą Hematoxylin & Eosin
4. Obecność inwazji limfatycznej, oznaczona markerem immunohistochemicznym D2-40 lub alternatywnie za pomocą Hematoxylin & Eosin
5. Obecność pączkowania guza (niski i wysoki stopień)
6. Stopień zróżnicowania guza G3-G4 lub śluzowy

Pacjenci, u których wystąpi co najmniej jedno z tych sześciu kryteriów, zostaną uznani za pacjentów wysokiego ryzyka przerzutów do węzłów chłonnych.

Każdy Instytut podejmie samodzielną decyzję o strategii terapeutycznej: tylko leczenie endoskopowe (EG) lub chirurgia uzupełniająca (SG).

Aby wziąć udział w badaniu prospektywnym, konieczne jest uzyskanie tych 6 cech patologicznych.

Zdecydowanie zaleca się multidyscyplinarną dyskusję dla wszystkich pacjentów, w obecności co najmniej jednego chirurga, jednego endoskopisty, jednego patologa i jednego onkologa oraz jednego radioterapeuty zmian w odbytnicy.

Chirurgiczna resekcja jelita grubego może być przeprowadzona laparotomicznie, laparoskopowo lub z użyciem robota, w oparciu o pojedyncze doświadczenia chirurgiczne Instytutu. W przypadku odbytnicy o sposobie dostępu chirurgicznego (laparotomii, laparoskopii, resekcji przezodbytniczej, robotycznej) decyduje zespół chirurgiczny zgodnie z grupą multidyscyplinarną, w oparciu o doświadczenie pojedynczego Instytutu i cechy kliniczne pacjenta.

Wszyscy pacjenci (EG i SG) muszą wykonać w ciągu miesiąca od rozpoznania lub w jakikolwiek sposób przed operacją z powodu SG tomografię komputerową klatki piersiowej i jamy brzusznej z kontrastem (w celu oceny stopnia zaawansowania) oraz oznaczenie CEA.

Wynik histopatologiczny, który należy zgłosić po resekcji chirurgicznej SG, to: liczba węzłów chłonnych, liczba węzłów chłonnych z przerzutami, odległość marginesu od miejsca polipektomii, miejscowy guz resztkowy.

Program kontynuacji:

• EG: kolonoskopia w wieku 6 i 12 miesięcy w przypadku zmian kolkowych, recto-sigmoidoskopia w wieku 6, 18 i 24 miesięcy oraz kolonoskopia w wieku 12 miesięcy w przypadku zmian w odbytnicy
• SG: kolonoskopia w wieku 12 miesięcy w przypadku zmian kolkowych, recto-sigmoidoskopia w wieku 6, 18 i 24 miesięcy oraz kolonoskopia w wieku 12 miesięcy w przypadku zmian w odbytnicy
• Tomografia komputerowa klatki piersiowej i jamy brzusznej z kontrastem w wieku 12 i 24 miesięcy
• Badanie kliniczne i oznaczenie CEA w 6, 12, 18 i 24 miesiącu

Analiza statystyczna:

Badanie retrospektywne: biorąc pod uwagę 10% częstość występowania pacjentów pN+ z guzem jelita grubego pT1, włączając powyższe 6 kryteriów histopatologicznych jako predyktory w modelu regresji logistycznej, badacze szacują, że retrospektywnie zbiorą dane od 600 pacjentów.

Ciągłe dane liczbowe zostaną wyrażone jako średnia i odchylenie standardowe lub jako mediana i rozstęp międzykwartylowy, w stosownych przypadkach. Zostanie przeprowadzona analiza opisowa zebranych zmiennych i obliczona zostanie częstość występowania pN+. Oszacowany zostanie model recesji logistycznej do oceny wpływu 6 kryteriów histopatologicznych na obecność przerzutów do węzłów chłonnych. Ponadto przeżycie wolne od choroby zostanie obliczone metodą Kaplana-Meiera. Wartość p < 0,05 zostanie uznana za istotną. Analiza statystyczna zostanie przeprowadzona za pomocą oprogramowania 3.3.2 (R Foundation for Statistical Computing, Wiedeń, Austria).

Badanie prospektywne: badacze chcą ocenić czułość ogólnego kryterium histopatologicznego na poziomie 0,80 (tj. pacjenci spełniający co najmniej jedno z sześciu kryteriów są uznawani za pacjentów wysokiego ryzyka, pacjenci bez sześciu kryteriów należą do grupy niskiego ryzyka), aby maksymalne oszacowanie błąd nie przekracza 0,10, przy 95% przedziale ufności. Biorąc pod uwagę 10% częstość występowania pacjentów pN+ z guzem jelita grubego pT1, włączając powyższe 6 kryteriów histopatologicznych jako predyktory w modelu regresji logistycznej, badacze szacują, że prospektywnie zbiorą dane od 615 pacjentów.

Ciągłe dane liczbowe zostaną wyrażone jako średnia i odchylenie standardowe lub jako mediana i rozstęp międzykwartylowy, w stosownych przypadkach. Zostanie przeprowadzona analiza opisowa zebranych zmiennych i obliczona zostanie częstość występowania pN+. Zdolność diagnostyczna ogólnego kryterium histopatologicznego zostanie oceniona, obliczając czułość, swoistość, dodatnią wartość predykcyjną, ujemną wartość predykcyjną i dokładność. Podobna ocena zostanie przeprowadzona dla każdego pojedynczego kryterium histopatologicznego w celu eksploracyjnym, jeśli to konieczne. Wartość p < 0,05 zostanie uznana za istotną. Analiza statystyczna zostanie przeprowadzona za pomocą oprogramowania 3.3.2 (R Foundation for Statistical Computing, Wiedeń, Austria).

Oświadczenie:

Dzięki retrospektywnemu badaniu obserwacyjnemu badacze mogą szybko uzyskać szerszy przegląd aktualnego leczenia endoskopowego pT1, aby zweryfikować, czy rzeczywiście istnieje heterogeniczność decyzyjna, oraz przeanalizować wpływ kryteriów patologicznych na przerzuty do węzłów chłonnych. Z drugiej strony ograniczeniem badań retrospektywnych jest heterogeniczność danych, ale ten temat jest nowy i normalne jest, że nie ma jednolitości między różnymi instytutami. Problem ten można rozwiązać za pomocą badania prospektywnego, w którym kryteria patologiczne są zawarte w samym protokole. Mocnymi stronami tego prospektywnego projektu są: 1) jednolitość analizy patologicznej, 2) brak obowiązkowych wskazań do uzupełniającej operacji, w celu zachowania obserwacyjnego charakteru badania; 3) multidyscyplinarna dyskusja dla każdego pacjenta, aspekt coraz bardziej wymagany przez administrację szpitali, oraz 4) jednolitość obserwacji, która jest cechą niejasną jeszcze w literaturze dotyczącej endoskopowego pT1. Co więcej, to prospektywne badanie może być podstawą do stworzenia krajowego rejestru, aby rozpocząć przyszłe badania na ten temat, jako analizę cech molekularnych guza.

Opracowanie tego protokołu było zgodne z wytycznymi i wyjaśnieniami zawartymi w oświadczeniu STROBE.