Studio multicentrico sui fattori di rischio patologici per metastasi linfonodali nei polipi colorettali maligni (POST-1)

La gestione dei tumori colorettali maligni pT1 dopo polipectomia non è ancora standardizzata, per la presenza di caratteristiche istologiche che aumentano il coinvolgimento linfonodale precoce. Tre recenti meta-analisi hanno identificato alcuni criteri patologici che influenzano il rischio di metastasi linfonodali nel cancro del colon-retto in fase iniziale, ma non c'è accordo nelle conclusioni tra questi articoli. A causa di questa incertezza, i criteri decisionali per questi pazienti possono essere diversi in ogni Istituto. Inoltre, la maggior parte della letteratura fa riferimento a pazienti chirurgici, con scarsa dimostrazione, a lungo termine, dell'assenza di metastasi linfonodali in pazienti non operati dopo polipectomia endoscopica.

Studio retrospettivo:

Da un periodo retrospettivo di 6 anni, con almeno 2 anni di follow-up, tutti i pazienti sottoposti a polipectomia endoscopica per polipo colorettale maligno pT1, saranno arruolati per lo studio.

I pazienti saranno divisi in due gruppi: pazienti che hanno eseguito solo il trattamento endoscopico (EG) e pazienti sottoposti a chirurgia complementare (SG).

I criteri istopatologici più importanti da elencare nel database, quando disponibili (per stabilire l'alto rischio di metastasi linfonodali) sono i seguenti:

1. Margine laterale di tessuto sano (alto rischio: <1 mm e polipectomia frammentaria)
2. Profondità dell'invasione della sottomucosa (alto rischio: >1000 μM o sm2-sm3 per polipi sessili e Haggitt livello 4 per polipi peduncolati)
3. Invasione vascolare (alto rischio: presenza); metodo di determinazione (ematossilina ed eosina o marcatore immunoistochimico)
4. Invasione linfatica (alto rischio: presenza); metodo di determinazione (ematossilina ed eosina o marcatore immunoistochimico)
5. Gemmazione tumorale (alto rischio: presenza)
6. Differenziazione tumorale (alto rischio: grado G3-G4 o mucinoso)

Altri dati da segnalare sono i seguenti:

1. Dati demografici e clinici per tutti i pazienti
2. Contesto decisionale (decisione di gruppo multidisciplinare; decisione del singolo specialista; decisione del paziente) e criteri decisionali per la chirurgia complementare per tutti i pazienti
3. Tipo di resezione chirurgica per SG, accesso (laparotomia, laparoscopia o transanale), sede della lesione (destra, trasversa, sinistra, colon sigmoideo o retto)
4. Criteri istopatologici, diversi dai 6 criteri ad alto rischio di cui sopra
5. Reperto istopatologico dopo resezione chirurgica per SG
6. Dati postoperatori (degenza ospedaliera, morbilità con classificazione di Clavien-Dindo) per SG
7. Tipo e durata del follow-up per tutti i pazienti (EG e SG) (sorveglianza endoscopica, TAC toracica e addominale, tomografia computerizzata a emissione di positroni (PET-CT), determinazione dell'antigene carcinoembrionale (CEA), esame clinico)

Studio prospettico:

In base alle caratteristiche istologiche, i pazienti saranno considerati a basso rischio (senza alcun criterio istologico) o ad alto rischio (con almeno uno dei sei criteri).

I criteri istopatologici per considerare i polipi maligni ad alto rischio di metastasi linfonodali sono i seguenti:

1. Margine laterale di tessuto sano <1 mm e polipectomia frammentaria
2. Profondità dell'invasione della sottomucosa >1000 μM o sm2-sm3 per polipi sessili e livello Haggitt 4 per polipi peduncolati
3. Presenza di invasione vascolare, determinata con il marker immunoistochimico CD34 o, in alternativa, con Hematoxylin & Eosin
4. Presenza di invasione linfatica, determinata con il marker immunoistochimico D2-40 o, in alternativa, con Hematoxylin & Eosin
5. Presenza di gemmazione tumorale (basso e alto grado)
6. Grado di differenziazione tumorale G3-G4 o mucinoso

I pazienti che presenteranno almeno uno di questi sei criteri, saranno considerati ad alto rischio di metastasi linfonodali.

Ogni Istituto prenderà una decisione indipendente sulla strategia terapeutica: solo trattamento endoscopico (EG) o chirurgia complementare (SG).

Per partecipare allo studio prospettico è obbligatorio acquisire queste 6 caratteristiche patologiche.

Si raccomanda vivamente una discussione multidisciplinare per tutti i pazienti, alla presenza di almeno un chirurgo, un endoscopista, un patologo e un oncologo, nonché un radioterapista per le lesioni del retto.

La resezione chirurgica del colon può essere eseguita con approccio laparotomico, laparoscopico o robotico, sulla base dell'esperienza chirurgica del singolo Istituto. Per il retto, l'approccio chirurgico (resezione laparotomica, laparoscopica, robotica, transanale) sarà deciso dall'équipe chirurgica in accordo con il gruppo multidisciplinare, sulla base dell'esperienza del singolo Istituto e delle caratteristiche cliniche del paziente.

Tutti i pazienti (EG e SG) devono eseguire entro un mese dalla diagnosi o comunque prima dell'intervento per SG, una TC toracica e addominale con mezzo di contrasto (per la stadiazione) e determinazione del CEA.

I reperti istopatologici da riportare dopo resezione chirurgica per SG sono i seguenti: numero di linfonodi, numero di linfonodi metastatici, distanza marginale dalla sede della polipectomia, tumore residuo locale.

Programma di follow-up:

• EG: colonscopia a 6 e 12 mesi per lesioni coliche, retto-sigmoidoscopia a 6, 18 e 24 mesi e colonscopia a 12 mesi per lesioni rettali
• SG: colonscopia a 12 mesi per lesioni coliche, retto-sigmoidoscopia a 6, 18 e 24 mesi e colonscopia a 12 mesi per lesioni rettali
• TAC toracica e addominale con mezzo di contrasto a 12 e 24 mesi
• Esame clinico e determinazione del CEA a 6, 12, 18 e 24 mesi

Analisi statistica:

Studio retrospettivo: considerando una prevalenza del 10% di pazienti pN+ con tumore colorettale pT1, inclusi i 6 criteri istopatologici di cui sopra come predittori nel modello di regressione logistica, i ricercatori stimano di raccogliere dati retrospettivamente da 600 pazienti.

I dati numerici continui saranno espressi come media e deviazione standard o come mediana e intervallo interquartile, se appropriato. Sarà effettuata un'analisi descrittiva per le variabili raccolte e sarà calcolata la prevalenza pN+. Verrà stimato un modello di recessione logistica, per valutare l'effetto dei 6 criteri istopatologici sulla presenza di metastasi linfonodali. Inoltre, la sopravvivenza libera da malattia sarà calcolata con il metodo Kaplan-Meier. Un p-value <0,05 sarà considerato significativo. L'analisi statistica sarà effettuata con il Software 3.3.2 (Fondazione R per il calcolo statistico, Vienna, Austria).

Studio prospettico: i ricercatori vogliono valutare una sensibilità di 0,80 per il criterio istopatologico complessivo (ovvero, i pazienti con almeno uno dei sei criteri sono considerati ad alto rischio, i pazienti senza i sei criteri sono a basso rischio), in modo che la stima massima l'errore non supera 0,10, con un intervallo di confidenza del 95%. Considerando una prevalenza del 10% di pazienti pN+ con tumore colorettale pT1, inclusi i 6 criteri istopatologici di cui sopra come predittori nel modello di regressione logistica, i ricercatori stimano di raccogliere dati prospettici da 615 pazienti.

I dati numerici continui saranno espressi come media e deviazione standard o come mediana e intervallo interquartile, se appropriato. Sarà effettuata un'analisi descrittiva per le variabili raccolte e sarà calcolata la prevalenza pN+. La capacità diagnostica del criterio istopatologico complessivo sarà valutata calcolando sensibilità, specificità, valore predittivo positivo, valore predittivo negativo e accuratezza. Analoga valutazione sarà effettuata per ogni singolo criterio istopatologico con finalità esplorativa, se del caso. Un p-value <0,05 sarà considerato significativo. L'analisi statistica sarà effettuata con il Software 3.3.2 (Fondazione R per il calcolo statistico, Vienna, Austria).

Dichiarazione:

Con lo studio osservazionale retrospettivo, i ricercatori possono avere rapidamente una panoramica estesa sull'attuale gestione della pT1 endoscopica, per verificare se esiste, effettivamente, eterogeneità decisionale e per analizzare l'influenza dei criteri patologici nelle metastasi linfonodali. Il limite dello studio retrospettivo, invece, è l'eterogeneità dei dati, ma questo argomento è recente, ed è normale che non ci sia uniformità tra Istituti diversi. Questo problema potrebbe essere risolto con lo studio prospettico, dove i criteri patologici sono inclusi nel protocollo stesso. I punti di forza di questo progetto prospettico sono: 1) l'uniformità nell'analisi patologica, 2) l'assenza di indicazioni obbligatorie per interventi chirurgici complementari, al fine di mantenere la natura osservazionale dello studio; 3) la discussione multidisciplinare per ogni paziente, aspetto sempre più richiesto dalle amministrazioni ospedaliere, e 4) l'uniformità nel follow-up, che è una caratteristica non ancora chiara in letteratura per la pT1 endoscopica. Inoltre, questo studio prospettico può essere la base per creare un registro nazionale, per impostare futuri studi su questo argomento, come analisi delle caratteristiche molecolari del tumore.

L'elaborazione di questo protocollo ha seguito le linee guida e le spiegazioni della dichiarazione STROBE.