Studie k vyhodnocení bezpečnosti a snášenlivosti PCS499 pro léčbu Necrobiosis Lipoidica

Kritéria pro zařazení:

1. Pacienti mužského nebo ženského pohlaví ve věku 18 až 80 let včetně při screeningu.
2. Biopsií potvrzená diagnóza NL. Biopsie kontinuálně aktivních lézí provedené mimo tuto klinickou studii budou muset být přezkoumány a diagnóza potvrzena patologem studie. U pacientů bez předchozí biopsie v anamnéze, bez biopsie během předchozích 5 let, biopsie, která není potvrzena jako NL, nebo nově aktivní léze, bude při screeningové návštěvě provedena biopsie k potvrzení diagnózy NL.
3. Referenční léze NL se skóre 2 nebo vyšším podle Globálního hodnocení zkoušejícího: Necrobiosis Lipoidica (IGA:NL) stupnice aktivity A plocha povrchu s minimální velikostí 10 cm2. Pokud je přítomna více než jedna léze, referenční oblastí léze je léze s nejvyšší závažností onemocnění.
4. Ženy ve fertilním věku musí mít před podáním dávky negativní těhotenský test v séru při screeningové návštěvě a negativní těhotenský test z moči na začátku.
5. Ženy ve fertilním věku musí během studie používat jednu z následujících přijatelných metod antikoncepce: perorální antikoncepční medikaci, nitroděložní tělísko (IUD), hormonální implantáty, injekční antikoncepční léky, metody dvojité bariéry nebo podvázání vejcovodů.
6. Ženy, které jsou po menopauze (amenorea související s věkem >= 12 po sobě jdoucích měsíců a zvýšený folikuly stimulující hormon [FSH] > 40 mIU/ml. Pokud je nutné potvrdit postmenopauzální stav, bude při screeningu odebrán FSH) nebo osoby, které podstoupily hysterektomii nebo bilaterální ooforektomii, jsou osvobozeny od těhotenských testů.
7. Pacienti mužského pohlaví musí být ochotni používat vhodná antikoncepční opatření a zdržet se sexuální aktivity s jakoukoli ženou, která je těhotná nebo kojící.
8. Pacient musí být ochoten a schopen spolknout celé tablety.
9. Pacient musí být ochoten a schopen dodržovat studijní postupy.
10. Pacient musí být ochoten a schopen poskytnout podepsaný informovaný souhlas.

Kritéria vyloučení:

1. Současná nebo předchozí léčba (do 4 týdnů od výchozího stavu) s:

   1. Perorální, topické nebo intralezionální kortikosteroidy;
   2. Systémový pentoxifylin, theofylin nebo cilostazol
   3. Orální nebo topický retinoid;
   4. Jiná systémová nebo lokální imunosupresiva, včetně, ale bez omezení, inhibitorů kalcineurinu (např. takrolimus), thalidomidu, apremilastu, antimalarika (např. hydroxychlorochin, chlorochin), cyklosporinu, mykofenolát mofetilu, azathioprinu, methotrexátu atd.
2. Současná nebo předchozí (do 12 týdnů od výchozího stavu) léčba jakoukoli biologickou terapií (např. adalimumab, etanercept, infliximab, anakinra atd.).
3. Fototerapie/fotochemoterapie (NBUVB, UVB, PUVA) během 6 týdnů před základní linií
4. Štěpování kůže nebo jiný chirurgický zákrok (jiný než debridement) během 6 týdnů před základní linií.
5. Alergie na léky v anamnéze, včetně, ale bez omezení na pentoxifylin nebo jiné deriváty xantinu, nebo jiné alergie, které podle názoru zkoušejícího kontraindikují účast.
6. Předpokládané současné užívání silného léku inhibujícího CYP1A2, včetně, ale bez omezení, cimetidinu a/nebo fluvoxaminu, v průběhu studie (po screeningu).
7. Horečka (>38°C) nebo chronická, perzistující nebo opakující se infekce (infekce) při screeningu nebo výchozím stavu.
8. Jakákoli infekce vyžadující perorální antimikrobiální léčbu během 2 týdnů před výchozí hodnotou nebo jakákoli infekce vyžadující parenterální antibiotika nebo hospitalizaci během 12 týdnů před výchozí hodnotou. Jakákoli léčba takových infekcí musí být dokončena a infekce musí být vyléčena alespoň 2 týdny před výchozí hodnotou.
9. Anamnéza sarkoidózy, pyoderma gangrenosum nebo jakékoli jiné poruchy (podle úsudku zkoušejícího), která by interferovala s hodnocením NL nebo vyžadovala protokolem zakázanou medikaci.
10. Anamnéza jakékoli život ohrožující infekce nebo sepse během 12 měsíců od výchozího stavu:
11. Klinicky významné srdeční onemocnění včetně, ale bez omezení na ně, nestabilní anginy pectoris, akutního infarktu myokardu během 6 měsíců od výchozího stavu a arytmie vyžadující léčbu.
12. Pacient má QTc interval ≥ 480 milisekund na screeningovém elektrokardiogramu (EKG); druhý screeningový EKG může být proveden podle uvážení zkoušejícího, ale průměr dvou QTc screeningových intervalů nesmí být ≥ 480 milisekund. Historie mozkového krvácení, cerebrovaskulární příhody, tranzitorní ischemické ataky, gastrointestinálního krvácení nebo retinálního krvácení do 6 měsíců od výchozího stavu.
13. Anamnéza cerebrálního krvácení, cerebrovaskulární příhody, tranzitorní ischemické ataky, gastrointestinálního krvácení nebo retinálního krvácení do 6 měsíců od výchozího stavu.
14. Pacientka má aktivní nebo v anamnéze neoplastické onemocnění (s výjimkou adekvátně léčeného neinvazivního bazocelulárního a/nebo spinocelulárního karcinomu nebo karcinomu in situ děložního čípku) během posledních 5 let před výchozí hodnotou.
15. Přítomnost klinicky významného zdravotního stavu (stavů), včetně, ale bez omezení na: ledvin, jater, kardiovaskulárního systému, hematologického, gastrointestinálního, endokrinního, plicního, neurologického, psychiatrického stavu, zneužívání návykových látek a/nebo jakékoli jiné klinicky významné nemoci nebo poruchy, která názor zkoušejícího (svou povahou nebo nedostatečnou kontrolou), může ohrozit pacienta kvůli účasti ve studii, ovlivnit výsledky studie a/nebo ovlivnit schopnost pacienta dokončit studii.
16. Anamnéza nebo současná diagnóza aktivní tuberkulózy (TB); podstupující léčbu latentní infekce TBC (LTBI); neléčené LTBI (jak bylo stanoveno zdokumentovanými výsledky do 3 měsíců od Screeningové návštěvy pozitivního kožního testu na TBC s purifikovaným proteinovým derivátem s indurací >= 5 milimetrů (mm), nebo pozitivního testu QuantiFERON-TB nebo pozitivního nebo hraničního T-bodu [ Elispot] test); nebo pozitivní test na TBC při screeningu. Subjekty s dokumentovaným dokončením vhodné léčby LTBI by nebyly vyloučeny a nevyžaduje se, aby byly testovány.
17. Očkování živou nebo živou atenuovanou virovou vakcínou do 1 měsíce před základní linií.

18. Výsledky následujících laboratorních testů provedených v centrální laboratoři při Screeningu splňují kterékoli z níže uvedených kritérií:

    1. Hemoglobin < 8,0 g/dl (Mezinárodní systém jednotek (SI): < 80 g/L);
    2. Bílé krvinky < 3,0 x 10^3 buněk/mm^3 (SI: < 3,0 x 10^9 buněk/l);
    3. Neutrofily < 1,0 x 10^3 buněk/mm^3 (SI: < 1,0 x 10^9 buněk/l);
    4. Lymfocyty < 0,5 x 10^3 buněk/mm^3 (SI: < 0,5 x 10^9 buněk/l);
    5. Krevní destičky < 100 x 10^3 buněk/mm^3 (SI: < 100 x 10^9 buněk/l)
    6. alaninaminotransferáza (ALT), aspartátaminotransferáza (AST) a/nebo alkalická fosfatáza (ALP) ≥ 2 x horní hranice normálu (ULN);
    7. Hladina celkového bilirubinu ≥ 2 x ULN, pokud u jedince nebyla diagnostikována Gilbertova choroba a tato skutečnost je jasně zdokumentována;
    8. Odhadovaná rychlost glomerulární filtrace < 40 ml/min/1,73 m^2 na základě vzorce Modification of Diet in Renal Disease (MDRD).
    9. Pozitivní sérologie HIV
    10. Důkaz aktivní infekce virem hepatitidy B (HBV).
    11. Důkaz aktivní infekce virem hepatitidy C (HCV).
19. Ženy, které jsou těhotné nebo kojící.
20. Pacient nechce nebo není schopen polykat tablety celé.
21. Jakýkoli jiný zdravotní stav, vážná interkurentní nemoc nebo polehčující okolnost, které by podle názoru zkoušejícího bránily účasti ve studii.
22. Použití jakéhokoli hodnoceného produktu během 30 dnů před výchozím stavem nebo aktuálně zařazeného do jiné studie, která zahrnuje klinické zkoušky.