En undersøgelse til evaluering af sikkerheden og tolerabiliteten af ​​PCS499 til behandling af Necrobiosis Lipoidica

Inklusionskriterier:

1. Mandlige eller kvindelige patienter i alderen 18 til 80 år inklusive, ved screening.
2. Biopsi-bekræftet diagnose af NL. Biopsier af kontinuerligt aktive læsioner udført uden for denne kliniske undersøgelse skal gennemgås og diagnosen bekræftes af undersøgelsens patolog. For patienter uden tidligere biopsi i anamnesen, ingen biopsi inden for de foregående 5 år, en biopsi, der ikke er bekræftet som NL, eller nyligt aktiv læsion, vil der blive udført en biopsi for at bekræfte en diagnose af NL ved screeningsbesøget.
3. Reference NL-læsion med en score på 2 eller højere på Investigator Global Assessment: Necrobiosis Lipoidica (IGA:NL) Aktivitetsskala OG overfladeareal med minimumsstørrelse på 10 cm2. Hvis der er mere end én læsion til stede, er referencelæsionsområdet den læsion med den højeste sygdomsgrad.
4. Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest ved screeningsbesøget og en negativ uringraviditetstest ved baseline før dosering.
5. Kvinder i den fødedygtige alder skal bruge en af ​​følgende acceptable præventionsmetoder gennem hele undersøgelsen: oral præventionsmedicin, intrauterin enhed (IUD), hormonimplantater, injicerbar præventionsmedicin, dobbeltbarrieremetoder eller tubal ligering.
6. Kvinder, der er postmenopausale (aldersrelateret amenoré >= 12 på hinanden følgende måneder og øget follikelstimulerende hormon [FSH] > 40 mIU/ml. Hvis det er nødvendigt for at bekræfte postmenopausal status, vil der blive tegnet en FSH ved screening), eller som har gennemgået hysterektomi eller bilateral oophorektomi er fritaget for graviditetstest.
7. Mandlige patienter skal være villige til at bruge passende præventionsforanstaltninger og afstå fra seksuel aktivitet med enhver kvinde, der er gravid eller ammer.
8. Patienten skal være villig og i stand til at sluge hele tabletter.
9. Patienten skal være villig og i stand til at overholde undersøgelsesprocedurer.
10. Patienten skal være villig og i stand til at give underskrevet, informeret samtykke.

Ekskluderingskriterier:

1. Nuværende eller tidligere (inden for 4 uger efter baseline) behandling med:

   1. Orale, topiske eller intralæsionale kortikosteroider;
   2. Systemisk pentoxifyllin, theophyllin eller cilostazol
   3. Oral eller topisk retinoid;
   4. Andre systemiske eller topiske immunsuppressive lægemidler, herunder, men ikke begrænset til, calcineurinhæmmere (f.eks. tacrolimus), thalidomid, apremilast, anti-malariamidler (f.eks. hydroxychloroquin, chloroquin), cyclosporin, mycophenolatmofetil, azathioprin, etc.
2. Nuværende eller tidligere (inden for 12 uger efter baseline) behandling med enhver biologisk behandling (f.eks. adalimumab, etanercept, infliximab, anakinra osv.).
3. Fototerapi/fotokemoterapi (NBUVB, UVB, PUVA) inden for 6 uger før baseline
4. Hudtransplantation eller anden kirurgisk procedure (bortset fra debridering) inden for 6 uger før baseline.
5. Anamnese med lægemiddelallergi, herunder, men ikke begrænset til, pentoxifyllin eller andre xanthinderivater, eller anden allergi, som efter investigators mening kontraindicerer deltagelse.
6. Forventet samtidig brug af et stærkt CYP1A2-hæmmende lægemiddel, inklusive men ikke begrænset til cimetidin og/eller fluvoxamin, i løbet af undersøgelsen (efter screening).
7. Feber (>38°C) eller kronisk, vedvarende eller tilbagevendende infektion(er) ved screening eller baseline.
8. Enhver infektion, der kræver oral antimikrobiel behandling inden for 2 uger før baseline eller enhver infektion, der kræver parenteral antibiotika eller hospitalsindlæggelse inden for 12 uger før baseline. Enhver behandling for sådanne infektioner skal være afsluttet og infektionen helbredt i mindst 2 uger før baseline.
9. Anamnese med sarkoidose, pyoderma gangrenosum eller enhver anden lidelse (efter efterforskerens vurdering), der ville forstyrre evalueringen af ​​NL eller kræve protokol forbudt medicin.
10. Anamnese med enhver livstruende infektion eller sepsis inden for 12 måneder efter baseline:
11. Klinisk signifikant hjertesygdom, herunder men ikke begrænset til ustabil angina, akut myokardieinfarkt inden for 6 måneder efter baseline og arytmi, der kræver behandling.
12. Patienten har QTc-interval ≥ 480 millisekunder på screeningelektrokardiogram (EKG); et andet screenings-EKG kan udføres efter investigatorens skøn, men gennemsnittet af de to QTc-screeningsintervaller må ikke være ≥ 480 millisekunder. Historik om hjerneblødning, cerebrovaskulær ulykke, forbigående iskæmisk anfald, gastrointestinal blødning eller retinal blødning inden for 6 måneder efter baseline.
13. Anamnese med cerebral blødning, cerebrovaskulær ulykke, forbigående iskæmisk anfald, gastrointestinal blødning eller retinal blødning inden for 6 måneder efter baseline.
14. Patienten har haft aktiv neoplastisk sygdom eller tidligere haft neoplastisk sygdom (bortset fra tilstrækkeligt behandlet non-invasivt basalcelle- og/eller planocellulært karcinom eller carcinom in situ i livmoderhalsen) inden for de seneste 5 år forud for baseline.
15. Tilstedeværelse af klinisk signifikant(e) medicinsk(e) tilstand(er), herunder men ikke begrænset til: nyre, lever, kardiovaskulær, hæmatologisk, gastrointestinal, endokrin, pulmonal, neurologisk, psykiatrisk, stofmisbrug og/eller enhver anden klinisk signifikant sygdom eller lidelse, som i Undersøgerens mening (i sin natur eller ved at være utilstrækkeligt kontrolleret) kan sætte patienten i fare på grund af deltagelse i undersøgelsen, påvirke undersøgelsens resultater og/eller påvirke patientens evne til at gennemføre undersøgelsen.
16. Anamnese med eller aktuel diagnose af aktiv tuberkulose (TB); gennemgår behandling for latent TB-infektion (LTBI); ubehandlet LTBI (som bestemt af dokumenterede resultater inden for 3 måneder efter screeningsbesøget af en positiv TB-hudtest med oprenset proteinderivat med induration >= 5 millimeter (mm), eller en positiv QuantiFERON-TB-test eller positiv eller borderline T-Spot [ Elispot] test); eller positiv TB-test ved screening. Forsøgspersoner med dokumenteret afslutning af passende LTBI-behandling vil ikke blive udelukket og skal ikke testes.
17. Vaccination med levende eller levende svækket virusvaccine inden for 1 måned før baseline.

18. Resultaterne af følgende laboratorietest udført på centrallaboratoriet på Screening opfylder et af nedenstående kriterier:

    1. Hæmoglobin < 8,0 g/dL (International System of Units (SI): < 80 g/L);
    2. Hvide blodlegemer < 3,0 x 10^3 celler/mm^3 (SI: < 3,0 x 10^9 celler/L);
    3. Neutrofiler < 1,0 x 10^3 celler/mm^3 (SI: < 1,0 x 10^9 celler/L);
    4. Lymfocytter < 0,5 x 10^3 celler/mm^3 (SI: < 0,5 x 10^9 celler/L);
    5. Blodplader < 100 x 10^3 celler/mm^3 (SI: < 100 x 10^9 celler/L)
    6. Alaninaminotransferase (ALT), aspartataminotransferase (AST) og/eller alkalisk phosphatase (ALP) ≥ 2 x øvre normalgrænse (ULN);
    7. Totalt bilirubinniveau ≥ 2 x ULN, medmindre personen er blevet diagnosticeret med Gilberts sygdom, og dette er klart dokumenteret;
    8. Estimeret glomerulær filtrationshastighed < 40 ml/min/1,73 m^2 baseret på MDRD-formlen (Modification of Diet in Renal Disease).
    9. Positiv HIV-serologi
    10. Bevis for aktiv hepatitis B-virus (HBV) infektion
    11. Bevis for aktiv hepatitis C-virus (HCV) infektion
19. Kvinder, der er gravide eller ammer.
20. Patienten er uvillig eller ude af stand til at sluge tabletter hele.
21. Enhver anden medicinsk tilstand, alvorlig samtidig sygdom eller formildende omstændighed, som efter investigatorens mening ville udelukke deltagelse i undersøgelsen.
22. Brug af ethvert forsøgsprodukt inden for 30 dage før baseline eller aktuelt optaget i en anden undersøgelse, der involverer kliniske undersøgelser.