Hodnocení bezpečnosti, snášenlivosti a předběžné účinnosti CC-90011 podávaného v kombinaci s cisplatinou a etoposidem u pacientů s první linií, rozsáhlým stádiem malobuněčného karcinomu plic

Kritéria pro zařazení:

1. Muž a žena jsou v době podpisu formuláře informovaného souhlasu (ICF) starší 18 let.
2. Subjekt s histologickým nebo cytologickým potvrzením rozsáhlého stadia SCLC podle klasifikace WHO 2015 (Travis, 2015).
3. Subjekt musí být schopen poskytnout čerstvé nebo archivní nádorové tkáně
4. Subjekt je shledán vhodným pro alespoň 4 cykly standardní chemoterapie na bázi platiny.
5. Subjekt má alespoň 1 místo měřitelného onemocnění podle RECIST 1.1.

6. Subjekt musí mít následující laboratorní hodnoty:

   • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 x 109/l

   • Hemoglobin (Hgb) ≥ 10 g/dl (≥ 100 g/l nebo > 6,2 mmol/l)

   • Počet krevních destiček (Plt) ≥ 150 x 109/l
   • Sérová aspartátaminotransferáza/sérová glutamát-oxalooctová transamináza (AST/SGOT) a alaninaminotransferáza/sérová glutamátpyruváttransamináza (ALT/SGPT) ≤ 3,0 x horní hranice normálu (ULN) nebo ≤ 5,0 x ULN, pokud jsou přítomny jaterní metastázy
   • Celkový bilirubin v séru ≤ 1,5 x ULN
   • Sérový kreatinin ≤ 1,5 mg/dl nebo clearance kreatininu ≥ 60 ml/min (viz Příloha G, kde je uveden vzorec clearance kreatininu). Pro účely tohoto protokolu je rychlost glomerulární filtrace (GFR) považována za ekvivalentní clearance kreatininu.
   • Protrombinový čas (nebo mezinárodní normalizovaný poměr [INR]) a aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT) ≤ 1,5 ULN

7. Ženy ve fertilním věku (FCBP) musí:

   • Buď se zavázat ke skutečné abstinenci od heterosexuálního kontaktu (což musí být měsíčně revidováno a zdroj zdokumentován), nebo souhlasit s používáním jedné vysoce účinné antikoncepční metody a jedné bariérové ​​metody.

   • Před zahájením léčby CC-90011 si udělejte dva negativní těhotenské testy ověřené vyšetřovatelem:

     - negativní těhotenský test v séru (citlivost alespoň 25 mIU/ml) při screeningu

     - negativní těhotenský test v séru nebo moči během 24 hodin před 1. cyklem 1. dne studie léčby.

     - negativní sérum nebo moč do 24 hodin před první dávkou nivolumabu a poté každé 4 týdny (± 1 týden) bez ohledu na dávkovací schéma.

   • Vyhněte se početí po dobu 6 měsíců po poslední dávce cisplatiny nebo karboplatiny nebo etoposidu nebo 5 měsíců po poslední dávce nivolumabu pro FCBP nebo 45 dní po poslední dávce CC-90011, podle toho, co nastane později.
   • Souhlaste s průběžným těhotenským testováním v průběhu studie a po ukončení studijní léčby. To platí i v případě, že subjekt praktikuje skutečnou abstinenci od heterosexuálního kontaktu.
8. Muži musí praktikovat skutečnou abstinenci od heterosexuálního styku (což musí být kontrolováno každý měsíc) nebo souhlasit s používáním kondomu (doporučuje se latexový kondom) během sexuálního kontaktu s těhotnou ženou nebo FCBP a budou se vyhýbat početí podpisem ICF, během účasti ve studii, během přerušení dávkování a po dobu 6 měsíců po poslední dávce cisplatiny, karboplatiny nebo etoposidu nebo alespoň 105 dnů po ukončení léčby CC-90011, podle toho, co nastane později, i když podstoupil úspěšnou vazektomii.
9. Muži musí souhlasit s tím, že se zdrží darování spermatu během léčby a ženy musí souhlasit s tím, že se zdrží darování vajíček během léčby a po dobu 6 měsíců po poslední dávce cisplatiny nebo etoposidu nebo 105 dnů po poslední dávce CC-90011.
10. Subjekt je schopen polykat pilulky.

Kritéria vyloučení:

1. Subjekt před vstupem do studie podstoupil protirakovinnou terapii (buď schválenou nebo testovanou, včetně ozařování s léčebným záměrem) pro SCLC.
2. Subjekt podstoupil velkou operaci ≤ 4 týdny před cyklem 1, den 1 nebo se nezotavil z operace.
3. Subjekt má přetrvávající průjem v důsledku malabsorpčního syndromu (jako je celiakální sprue nebo zánětlivé onemocnění střev) ≥ NCI CTCAE stupně 2, navzdory lékařské péči) nebo jakoukoli jinou významnou gastrointestinální (GI) poruchu, která by mohla ovlivnit absorpci CC-90011.
4. Subjekt se symptomatickými nebo nekontrolovanými vředy (žaludečními nebo duodenálními), zejména těmi s anamnézou a/nebo rizikem perforace a krvácení do GI traktu.
5. Subjekt s jakýmkoli krvácením/krvácením > CTCAE stupeň 2 nebo hemoptýzou > 1 čajová lžička během 4 týdnů před první dávkou.
6. Subjekt se symptomatickými a neléčenými nebo nestabilními metastázami centrálního nervového systému (CNS).

7. Subjekt má zhoršenou srdeční funkci nebo klinicky významná srdeční onemocnění, včetně některého z následujících:

   - Ejekční frakce levé komory (LVEF) < 45 %, jak bylo stanoveno skenem s vícenásobnou akvizicí (MUGA) nebo echokardiogramem (ECHO).

   - Kompletní levá raménka nebo bifascikulární blok.

   - Vrozený syndrom dlouhého QT intervalu.

   - Přetrvávající nebo klinicky významné ventrikulární arytmie nebo fibrilace síní.

   - QTcF ≥ 480 ms na screeningovém EKG (průměr trojitých záznamů).

8. Subjekt má jiné klinicky významné srdeční onemocnění, jako je městnavé srdeční selhání vyžadující léčbu nebo nekontrolovaná hypertenze (krevní tlak ≥ 160/95 mm Hg).
9. Subjektem je těhotná nebo kojící žena.
10. Subjekt má známou infekci virem lidské imunodeficience (HIV).
11. Subjekt má známou chronickou aktivní infekci virem hepatitidy B nebo C (HBV, HCV).
12. Subjekt s pokračující léčbou chronickým terapeutickým dávkováním antikoagulancií (např. warfarin, nízkomolekulární heparin, inhibitory faktoru Xa, antagonista trombinu).
13. Subjekt má v anamnéze souběžné druhé rakoviny vyžadující aktivní, pokračující systémovou léčbu.
14. Subjekt má periferní senzorickou neuropatii 2. stupně.
15. Subjekt se špatnou rezervou kostní dřeně podle hodnocení vyšetřovatele.
16. Subjekt má jakýkoli stav včetně přítomnosti laboratorních abnormalit, které ho vystavují nepřijatelnému riziku, pokud by se studie účastnil.
17. Subjekt má jakýkoli významný zdravotní stav, laboratorní abnormalitu nebo psychiatrické onemocnění, které by mu bránilo v účasti ve studii.

18. Předchozí infekce SARS-CoV-2 během 10 dnů u mírných nebo asymptomatických infekcí nebo 20 dnů u závažných/kritických onemocnění před C1D1.

    • Akutní symptomy musí vymizet a na základě posouzení zkoušejícího po konzultaci s lékařským monitorem neexistují žádné následky, které by účastníka vystavily vyššímu riziku, že podstoupí studijní léčbu.

19. Předchozí vakcína proti SARS-CoV-2 do 7 dnů od C1D1. U vakcín vyžadujících více než jednu dávku by celá série (např. obě dávky dvoudávkové série) měla být dokončena před C1D1, pokud je to možné a pokud by zpoždění C1D1 neohrozilo subjekt studie.

20. Subjekt má jakýkoli stav, který brání schopnosti interpretovat data ze studie.

    Pro subjekty léčené nivolumabem:

21. Subjekt podstoupil předchozí terapie zaměřené na PD-1 nebo PD-L1
22. Subjekt měl v anamnéze přetrvávající kožní vyrážku ≥ NCI CTCAE stupeň 2.

23. Subjekt s autoimunitním onemocněním nebo jakýmkoli jiným stavem vyžadujícím systémovou léčbu buď kortikosteroidy do 14 dnů (> 10 mg denního ekvivalentu prednisonu) nebo jinými imunosupresivními léky do 30 dnů od zařazení. Inhalační nebo topické steroidy a adrenální substituční steroidní dávky > 10 mg denního ekvivalentu prednisonu jsou povoleny v nepřítomnosti aktivního autoimunitního onemocnění.

    • Subjekty s diabetes mellitus 1. typu, hypotyreózou vyžadující pouze hormonální substituci, poruchami (jako je vitiligo, psoriáza nebo alopecie), které nevyžadují systémovou léčbu, nebo stavy, u kterých se neočekává, že se budou opakovat v nepřítomnosti vnějšího spouštěče, se mohou zapsat.

22. Subjekt byl léčen botanickými přípravky (např. bylinnými doplňky nebo tradiční čínskou medicínou) k léčbě studovaného onemocnění během 2 týdnů před randomizací. Zakázané terapie naleznete v části 8.2.

23. Subjekt má v anamnéze alergii nebo přecitlivělost na složky studovaného léku.

24. Subjekt dostal živou/oslabenou vakcínu do 30 dnů od první léčby.