Eine Sicherheits-, Verträglichkeits- und vorläufige Wirksamkeitsbewertung von CC-90011 in Kombination mit Cisplatin und Etoposid bei Patienten mit kleinzelligem Lungenkrebs im ausgedehnten Stadium der ersten Wahl

Einschlusskriterien:

1. Das männliche und weibliche Subjekt ist zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung (ICF) mindestens 18 Jahre alt.
2. Subjekt mit histologischer oder zytologischer Bestätigung eines SCLC im ausgedehnten Stadium gemäß der WHO-Klassifikation von 2015 (Travis, 2015).
3. Das Subjekt muss in der Lage sein, frisches oder archiviertes Tumorgewebe bereitzustellen
4. Das Subjekt wird für mindestens 4 Zyklen einer platinbasierten Standard-Chemotherapie als geeignet befunden.
5. Das Subjekt hat mindestens 1 Ort einer messbaren Krankheit gemäß RECIST 1.1.

6. Der Proband muss die folgenden Laborwerte haben:

   • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 109/l

   • Hämoglobin (Hgb) ≥ 10 g/dl (≥ 100 g/l oder > 6,2 mmol/l)

   • Thrombozytenzahl (Plt) ≥ 150 x 109/l
   • Serum-Aspartat-Aminotransferase/Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase (AST/SGOT) und Alanin-Aminotransferase/Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase (ALT/SGPT) ≤ 3,0 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder ≤ 5,0 x ULN, wenn Lebermetastasen vorhanden sind
   • Gesamtbilirubin im Serum ≤ 1,5 x ULN
   • Serum-Kreatinin ≤ 1,5 mg/dl oder Kreatinin-Clearance ≥ 60 ml/min (siehe Anhang G für die Kreatinin-Clearance-Formel). Für die Zwecke dieses Protokolls wird die glomeruläre Filtrationsrate (GFR) als äquivalent zur Kreatinin-Clearance angesehen.
   • Prothrombinzeit (oder International Normalized Ratio [INR]) und aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT) ≤ 1,5 ULN

7. Frauen im gebärfähigen Alter (FCBP) müssen:

   • Verpflichten Sie sich entweder zur echten Abstinenz von heterosexuellen Kontakten (die monatlich überprüft und dokumentiert werden müssen) oder stimmen Sie zu, eine hochwirksame Verhütungsmethode plus eine Barrieremethode anzuwenden.

   • Führen Sie zwei negative Schwangerschaftstests durch, die vom Prüfarzt bestätigt wurden, bevor Sie mit CC-90011 beginnen:

     - ein negativer Serum-Schwangerschaftstest (Sensitivität von mindestens 25 mIU/ml) beim Screening

     - ein negativer Schwangerschaftstest im Serum oder Urin innerhalb von 24 Stunden vor Zyklus 1, Tag 1 der Studienbehandlung.

     - ein negatives Serum oder Urin innerhalb von 24 Stunden vor der ersten Nivolumab-Dosis und dann alle 4 Wochen (± 1 Woche), unabhängig vom Dosierungsschema.

   • Vermeiden Sie eine Empfängnis für 6 Monate nach der letzten Dosis von Cisplatin oder Carboplatin oder Etoposid oder 5 Monate nach der letzten Dosis von Nivolumab für FCBP oder 45 Tage nach der letzten Dosis von CC-90011, je nachdem, was später eintritt.
   • Zustimmung zu laufenden Schwangerschaftstests während des Studienverlaufs und nach Beendigung der Studienbehandlung. Dies gilt auch dann, wenn die betroffene Person echte Abstinenz gegenüber heterosexuellen Kontakten praktiziert.
8. Männer müssen beim sexuellen Kontakt mit einer schwangeren Frau oder einem FCBP echte Abstinenz vom heterosexuellen Verkehr praktizieren (was monatlich überprüft werden muss) oder sich bereit erklären, ein Kondom zu verwenden (ein Latexkondom wird empfohlen) und werden es vermeiden, schwanger zu werden, indem sie die ICF unterzeichnen. während der Teilnahme an der Studie, während Dosisunterbrechungen und für 6 Monate nach der letzten Cisplatin-, Carboplatin- oder Etoposid-Dosis oder mindestens 105 Tage nach Absetzen von CC-90011, je nachdem, was später eintritt, selbst wenn er sich einer erfolgreichen Vasektomie unterzogen hat.
9. Männer müssen zustimmen, während der Behandlung keine Spermien zu spenden, und Frauen müssen zustimmen, während der Behandlung und für 6 Monate nach der letzten Dosis von Cisplatin oder Etoposid oder 105 Tage nach der letzten Dosis von CC-90011 keine Eizellen zu spenden.
10. Das Subjekt ist in der Lage, Tabletten zu schlucken.

Ausschlusskriterien:

1. Der Proband hat vor dem Studieneintritt eine Krebstherapie (entweder zugelassen oder in der Erprobung, einschließlich Bestrahlung mit kurativer Absicht) für SCLC erhalten.
2. Das Subjekt hat sich einer größeren Operation ≤ 4 Wochen vor Zyklus 1 Tag 1 unterzogen oder hat sich nicht von der Operation erholt.
3. Das Subjekt hat trotz medizinischer Behandlung anhaltenden Durchfall aufgrund eines malabsorptiven Syndroms (wie z.
4. - Subjekt mit symptomatischen oder unkontrollierten Geschwüren (Magen- oder Zwölffingerdarmgeschwüren), insbesondere solchen mit einer Vorgeschichte und / oder einem Risiko für Perforationen und Blutungen im Magen-Darm-Trakt.
5. Proband mit Blutungen/Blutungsereignissen > CTCAE-Grad 2 oder Hämoptyse > 1 Teelöffel innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis.
6. Subjekt mit symptomatischen und unbehandelten oder instabilen Metastasen des zentralen Nervensystems (ZNS).

7. Das Subjekt hat eine eingeschränkte Herzfunktion oder klinisch signifikante Herzerkrankungen, einschließlich einer der folgenden:

   - Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 45 %, bestimmt durch Multigated Acquisition (MUGA)-Scan oder Echokardiogramm (ECHO).

   - Kompletter linker Schenkel oder bifaszikulärer Block.

   - Angeborenes Long-QT-Syndrom.

   - Anhaltende oder klinisch bedeutsame ventrikuläre Arrhythmien oder Vorhofflimmern.

   - QTcF ≥ 480 ms im Screening-EKG (Mittelwert aus dreifacher Aufzeichnung).

8. - Das Subjekt hat eine andere klinisch signifikante Herzerkrankung wie kongestive Herzinsuffizienz, die eine Behandlung erfordert, oder unkontrollierte Hypertonie (Blutdruck ≥ 160/95 mm Hg).
9. Das Subjekt ist eine schwangere oder stillende Frau.
10. Das Subjekt hat eine bekannte Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV).
11. Das Subjekt hat eine bekannte chronisch aktive Hepatitis-B- oder -C-Virusinfektion (HBV, HCV).
12. Subjekt mit laufender Behandlung mit chronischer, therapeutischer Dosierung von Antikoagulanzien (z. B. Warfarin, niedermolekulares Heparin, Faktor-Xa-Inhibitoren, Thrombinantagonisten).
13. Das Subjekt hat eine Vorgeschichte von gleichzeitigen zweiten Krebserkrankungen, die eine aktive, kontinuierliche systemische Behandlung erfordern.
14. Das Subjekt hat eine periphere sensorische Neuropathie Grad 2.
15. Subjekt mit schlechter Knochenmarkreserve, wie vom Ermittler beurteilt.
16. Der Proband hat einen Zustand, einschließlich des Vorhandenseins von Laboranomalien, der den Probanden einem unannehmbaren Risiko aussetzt, wenn er/sie an der Studie teilnehmen würde.
17. Das Subjekt hat einen signifikanten medizinischen Zustand, eine Laboranomalie oder eine psychiatrische Erkrankung, die das Subjekt an der Teilnahme an der Studie hindern würde.

18. Vorherige SARS-CoV-2-Infektion innerhalb von 10 Tagen bei leichten oder asymptomatischen Infektionen oder 20 Tagen bei schwerer/kritischer Erkrankung vor C1D1.

    • Die akuten Symptome müssen abgeklungen sein, und basierend auf der Einschätzung des Prüfarztes in Absprache mit dem medizinischen Monitor gibt es keine Folgeerscheinungen, die den Teilnehmer einem höheren Risiko aussetzen würden, eine Studienbehandlung zu erhalten

19. Vorheriger SARS-CoV-2-Impfstoff innerhalb von 7 Tagen nach C1D1. Bei Impfstoffen, die mehr als eine Dosis erfordern, sollte die vollständige Serie (z. B. beide Dosen einer Zwei-Dosen-Serie) vor C1D1 abgeschlossen werden, wenn dies möglich ist und wenn eine Verzögerung von C1D1 den Studienteilnehmer nicht gefährden würde

20. Das Subjekt hat einen Zustand, der die Fähigkeit, Daten aus der Studie zu interpretieren, beeinträchtigt.

    Für die mit Nivolumab behandelten Probanden:

21. Das Subjekt hat frühere Therapien erhalten, die auf PD-1 oder PD-L1 abzielen
22. Das Subjekt hat eine Vorgeschichte von anhaltendem Hautausschlag ≥ NCI CTCAE Grad 2.

23. Subjekt mit einer Autoimmunerkrankung oder einer anderen Erkrankung, die innerhalb von 14 Tagen eine systemische Behandlung mit Kortikosteroiden (> 10 mg täglich Prednisonäquivalent) oder anderen immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 30 Tagen nach der Registrierung erfordert. Inhalative oder topische Steroide und Nebennierenersatz-Steroiddosen von > 10 mg Prednisonäquivalent pro Tag sind erlaubt, wenn keine aktive Autoimmunerkrankung vorliegt.

    • Probanden mit Typ-1-Diabetes mellitus, Hypothyreose, die nur einen Hormonersatz erfordern, Erkrankungen (wie Vitiligo, Psoriasis oder Alopezie), die keine systemische Behandlung erfordern, oder Erkrankungen, die ohne einen externen Auslöser voraussichtlich nicht wieder auftreten, dürfen teilnehmen.

22. Das Subjekt wurde innerhalb von 2 Wochen vor der Randomisierung mit botanischen Präparaten (z. B. Kräuterzusätzen oder traditionellen chinesischen Arzneimitteln) behandelt, um die zu untersuchende Krankheit zu behandeln. Siehe Abschnitt 8.2 für verbotene Therapien.

23. Das Subjekt hat in der Vorgeschichte eine Allergie oder Überempfindlichkeit gegen die Bestandteile des Studienmedikaments.

24. Das Subjekt hat innerhalb von 30 Tagen nach der ersten Behandlung einen Lebendimpfstoff / attenuierten Impfstoff erhalten.