Una valutazione preliminare di sicurezza, tollerabilità ed efficacia di CC-90011 somministrato in combinazione con cisplatino ed etoposide in soggetti con carcinoma polmonare a piccole cellule di prima linea, stadio esteso

Criterio di inclusione:

1. Il soggetto maschio e femmina ha almeno 18 anni di età al momento della firma del modulo di consenso informato (ICF).
2. Soggetto con conferma istologica o citologica di SCLC in stadio esteso secondo la classificazione dell'OMS del 2015 (Travis, 2015).
3. Il soggetto deve essere in grado di fornire tessuti tumorali freschi o d'archivio
4. Il soggetto risulta idoneo per almeno 4 cicli di chemioterapia standard a base di platino.
5. Il soggetto ha almeno 1 sito di malattia misurabile secondo RECIST 1.1.

6. Il soggetto deve avere i seguenti valori di laboratorio:

   • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 109/L

   • Emoglobina (Hgb) ≥ 10 g/dL (≥ 100 g/L o > 6,2 mmol/L)

   • Conta piastrinica (Plt) ≥ 150 x 109/L
   • Aspartato aminotransferasi sierica/transaminasi glutammico-ossalacetica sierica (AST/SGOT) e alanina aminotransferasi/glutammato piruvato transaminasi sierica (ALT/SGPT) ≤ 3,0 x limite superiore della norma (ULN) o ≤ 5,0 x ULN se sono presenti metastasi epatiche
   • Bilirubina totale sierica ≤ 1,5 x ULN
   • Creatinina sierica ≤ 1,5 mg/dL o clearance della creatinina ≥ 60 ml/min (vedere Appendice G per vedere la formula della clearance della creatinina). Ai fini del presente protocollo, la velocità di filtrazione glomerulare (GFR) è considerata equivalente alla clearance della creatinina.
   • Tempo di protrombina (o rapporto internazionale normalizzato [INR]) e tempo di tromboplastina parziale attivata (APTT) ≤ 1,5 ULN

7. Le donne in età fertile (FCBP) devono:

   • Impegnarsi a una vera astinenza dal contatto eterosessuale (che deve essere rivisto mensilmente e documentato dalla fonte) o accettare di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace più un metodo di barriera.

   • Avere due test di gravidanza negativi come verificato dallo sperimentatore prima di iniziare CC-90011:

     - un test di gravidanza su siero negativo (sensibilità di almeno 25 mIU/mL) allo Screening

     - un test di gravidanza su siero o urina negativo entro 24 ore prima del Giorno 1 del Ciclo 1 del trattamento in studio.

     - un siero o un'urina negativi entro 24 ore prima della prima dose di nivolumab e successivamente ogni 4 settimane (± 1 settimana) indipendentemente dallo schema posologico.

   • Evitare di concepire per 6 mesi dopo l'ultima dose di cisplatino o carboplatino o etoposide, o 5 mesi dopo l'ultima dose di nivolumab per FCBP, o 45 giorni dopo l'ultima dose di CC-90011, qualunque sia l'ultima.
   • Accettare test di gravidanza in corso durante il corso dello studio e dopo la fine del trattamento in studio. Questo vale anche se il soggetto pratica una vera astinenza dal contatto eterosessuale.
8. I maschi devono praticare la vera astinenza dai rapporti eterosessuali (che deve essere rivista su base mensile) o accettare di usare un preservativo (si consiglia un preservativo in lattice) durante il contatto sessuale con una donna incinta o un FCBP ed eviteranno di concepire firmando l'ICF, durante la partecipazione allo studio, durante le interruzioni della dose e per 6 mesi dopo l'ultima dose di cisplatino, o carboplatino o etoposide o almeno 105 giorni dopo l'interruzione di CC-90011, a seconda di quale sia l'ultima, anche se ha subito con successo una vasectomia.
9. I maschi devono accettare di astenersi dal donare lo sperma durante il trattamento e le femmine devono accettare di astenersi dal donare ovuli durante il trattamento e per 6 mesi dopo l'ultima dose di cisplatino o etoposide o 105 giorni dopo l'ultima dose di CC-90011.
10. Il soggetto è in grado di ingoiare pillole.

Criteri di esclusione:

1. - Il soggetto ha ricevuto una terapia antitumorale (approvata o sperimentale, inclusa la radiazione con intento curativo) per SCLC prima dell'ingresso nello studio.
2. Il soggetto è stato sottoposto a intervento chirurgico maggiore ≤ 4 settimane prima del Giorno 1 del Ciclo 1 o non si è ripreso dall'intervento.
3. Il soggetto ha una diarrea persistente dovuta a una sindrome da malassorbimento (come celiachia o malattia infiammatoria intestinale) ≥ Grado 2 NCI CTCAE, nonostante la gestione medica) o qualsiasi altro disturbo gastrointestinale (GI) significativo che potrebbe influenzare l'assorbimento di CC-90011.
4. Soggetti con ulcere sintomatiche o non controllate (gastrica o duodenale), in particolare quelli con una storia di e/o rischio di perforazione ed emorragie del tratto gastrointestinale.
5. Soggetto con qualsiasi evento di emorragia/sanguinamento > Grado 2 CTCAE o emottisi > 1 cucchiaino entro 4 settimane prima della prima dose.
6. Soggetto con metastasi sintomatiche e non trattate o instabili del sistema nervoso centrale (SNC).

7. Il soggetto ha una funzione cardiaca compromessa o malattie cardiache clinicamente significative, inclusa una delle seguenti:

   - Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) <45% come determinato dalla scansione multigated di acquisizione (MUGA) o dall'ecocardiogramma (ECHO).

   - Ramo del fascio sinistro completo o blocco bifascicolare.

   - Sindrome congenita del QT lungo.

   - Aritmie ventricolari persistenti o clinicamente significative o fibrillazione atriale.

   - QTcF ≥ 480 msec su Screening ECG (media di registrazioni triplicate).

8. Il soggetto ha altre malattie cardiache clinicamente significative come insufficienza cardiaca congestizia che richiede trattamento o ipertensione incontrollata (pressione sanguigna ≥ 160/95 mm Hg).
9. Il soggetto è una donna incinta o che allatta.
10. Il soggetto ha conosciuto l'infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
11. Il soggetto ha un'infezione da virus dell'epatite B o C attiva cronica (HBV, HCV).
12. Soggetto con trattamento in corso con dosaggio terapeutico cronico di anticoagulanti (ad es. warfarin, eparina a basso peso molecolare, inibitori del fattore Xa, antagonista della trombina).
13. - Il soggetto ha una storia di secondi tumori concomitanti che richiedono un trattamento sistemico attivo e in corso.
14. Il soggetto ha una neuropatia sensoriale periferica di grado 2.
15. Soggetto con scarsa riserva di midollo osseo come valutato dallo sperimentatore.
16. - Il soggetto presenta qualsiasi condizione, inclusa la presenza di anomalie di laboratorio, che espone il soggetto a un rischio inaccettabile se dovesse partecipare allo studio.
17. - Il soggetto presenta una condizione medica significativa, un'anomalia di laboratorio o una malattia psichiatrica che impedirebbe al soggetto di partecipare allo studio.

18. Precedente infezione da SARS-CoV-2 entro 10 giorni per infezioni lievi o asintomatiche o 20 giorni per malattia grave/critica prima di C1D1.

    • I sintomi acuti devono essersi risolti e, sulla base della valutazione dello sperimentatore in consultazione con il monitor medico, non ci sono sequele che esporrebbero il partecipante a un rischio più elevato di ricevere il trattamento dello studio

19. Precedente vaccino SARS-CoV-2 entro 7 giorni da C1D1. Per i vaccini che richiedono più di una dose, la serie completa (ad esempio entrambe le dosi di una serie a due dosi) deve essere completata prima di C1D1 quando possibile e quando un ritardo nella C1D1 non metterebbe a rischio il soggetto dello studio

20. Il soggetto ha una condizione che confonde la capacità di interpretare i dati dello studio.

    Per i soggetti trattati con nivolumab:

21. Il soggetto ha ricevuto precedenti terapie mirate a PD-1 o PD-L1
22. Il soggetto ha una storia di rash cutaneo persistente ≥ Grado 2 NCI CTCAE.

23. Soggetto con una malattia autoimmune o qualsiasi altra condizione che richieda un trattamento sistemico con corticosteroidi entro 14 giorni (> 10 mg al giorno di prednisone equivalente) o altri farmaci immunosoppressori entro 30 giorni dall'arruolamento. Gli steroidi per via inalatoria o topica e le dosi di steroidi surrenalici sostitutivi > 10 mg giornalieri equivalenti di prednisone sono consentiti in assenza di malattia autoimmune attiva.

    • È consentito l'arruolamento di soggetti con diabete mellito di tipo 1, ipotiroidismo che richieda solo la sostituzione ormonale, disturbi (come vitiligine, psoriasi o alopecia) che non richiedono un trattamento sistemico o condizioni che non si prevede recidiveranno in assenza di un fattore scatenante esterno.

22. Il soggetto ha ricevuto un trattamento con preparazioni botaniche (ad es. integratori a base di erbe o medicine tradizionali cinesi) per trattare la malattia in studio entro 2 settimane prima della randomizzazione. Fare riferimento alla Sezione 8.2 per le terapie proibite.

23. Il soggetto ha una storia di allergia o ipersensibilità ai componenti del farmaco in studio.

24. Il soggetto ha ricevuto un vaccino vivo/attenuato entro 30 giorni dal primo trattamento.