Léčba acalabrutinibem a venetoclaxem u nově diagnostikovaných pacientů s CLL s vysokým rizikem infekce nebo včasná léčba
Krátkodobá kombinovaná léčba acalabrutinibem a venetoclaxem u nově diagnostikovaných pacientů s CLL s vysokým rizikem infekce a/nebo včasné léčby, kteří nesplňují léčebná kritéria IWCLL.
Mnoho pacientů s CLL má v důsledku svého onemocnění oslabený imunitní systém. Zvyšuje u nich riziko rozvoje závažných infekcí vyžadujících léčbu, jako je otrava krve nebo zápal plic, které v nejhorším případě mohou skončit smrtelnými následky.
Závažné infekce způsobené CLL jsou odpovědné za jednu třetinu všech úmrtí u pacientů s CLL. Studie PreVent-ACaLL bude zkoumat, zda kombinace dvou známých typů léků proti rakovině může snížit riziko infekce a tím i úmrtnost při preventivním podávání nově diagnostikovaným pacientům s CLL.
Nově vyvinutý počítačový model založený na registru může předpovědět, kteří pacienti jsou vystaveni vysokému riziku rozvoje infekcí v důsledku jejich CLL. Preventivní léčba může být zahájena dříve, než pacienti potřebují chemoterapii. Tímto způsobem může být rakovinné onemocnění "resetováno", takže imunitní systém, který je inhibován CLL, je obnoven a riziko smrtelných infekcí je minimalizováno.
Přehled studie
Detailní popis
CÍL A HYPOTÉZA 2. fáze, randomizovaná studie krátkodobé kombinované léčby venetoklaxem a acalabrutinibem u nově diagnostikovaných pacientů s CLL. U pacientů identifikovaných pomocí CLL-TIM (prediktivní algoritmus strojového učení, model léčby infekce) s vysokým rizikem infekce a/nebo časnou léčbou CLL se testuje, zda lze přežití bez infekce a bez léčby zlepšit o tři stupně. měsíce léčby venetoklaxem+acalabrutinibem. Změny imunitní dysfunkce jsou měřeny rozsáhlým translačním programem pro korelaci se změnami v infekci.
DOSAVADNÍ STAV TECHNIKY Infekce a imunitní dysfunkce u pacientů s diagnostikovanou CLL vedou k významné morbiditě a mortalitě, jak dokládá konstantní míra infekčních úmrtí u CLL v posledních třech desetiletích, navzdory významnému zlepšení ve všech ostatních příčinách smrti. To se týká i pacientů, kteří nepotřebují léčbu podle kritérií IWCLL, takže infekce jsou hlavní příčinou úmrtí mezi pacienty s CLL. Na základě nového algoritmu strojového učení, CLL-TIM, lze při diagnóze identifikovat pacienty s vysokým rizikem (>65 % 2leté riziko) závažné infekce a/nebo léčby CLL. Krátkým obdobím preemptivní léčby u těchto pacientů je cílem změnit přirozenou historii CLL a imunitní dysfunkce.
METODY Studie je meziskupinovou studií mezi HOVON (Belgie, Nizozemsko) a severskými (Dánsko, Norsko, Švédsko, Finsko) studijními skupinami CLL. Pro studii fáze 2 bude vybráno 4-8 míst s kapacitou rozsáhlé translační imunitní fenotypizace a/nebo včasné expedice vzorků. Pacienti jsou randomizováni mezi léčbu venetoklaxem + acalabrutinibem po dobu tří měsíců nebo pozorováním. Pro každou léčebnou větev je potřeba 25 pacientů (celkem 50). Důkladné posouzení imunitních funkcí před, během a po léčbě, stejně jako podrobné zprávy o infekčních komplikacích, bude důkazem konceptu schopnosti studie PreVent-ACaLL změnit přirozenou historii imunitní dysfunkce u CLL krátkodobou léčbou venetoclax-acalabrutinibem. být vyroben.
PERSPEKTIVY Cílem je řešení nenaplněné potřeby zlepšení imunitních funkcí u nově diagnostikovaných pacientů s CLL s vysokým rizikem infekcí a/nebo časnou léčbou CLL změnit paradigma léčby CLL a přirozenou historii onemocnění.
Pokud studie fáze 2 prokáže jasný signál pro bezpečnost s indikací přínosu pro pacienty v léčebné větvi, plánuje se rozšíření studie fáze 3 s potenciálem změnit budoucí léčbu CLL.
Typ studie
Zápis (Odhadovaný)
Fáze
- Fáze 2
- Fáze 3
Kontakty a umístění
Studijní kontakt
- Jméno: Carsten U Niemann, MD, PhD
- Telefonní číslo: +45 35457830
- E-mail: carsten.utoft.niemann@regionh.dk
Studijní záloha kontaktů
- Jméno: Bitten Aagaard, RN
- Telefonní číslo: +45 35455791
- E-mail: bitten.aagaard@regionh.dk
Studijní místa
-
-
-
Copenhagen, Dánsko, 2100
- Nábor
- Rigshospitalet
-
Kontakt:
- Carsten U Niemann, MD, PhD
- Telefonní číslo: +45 3545 7830
- E-mail: carsten.utoft.niemann@regionh.dk
-
Vrchní vyšetřovatel:
- Carsten U Niemann, MD, PhD
-
Herlev, Dánsko, 2730
- Nábor
- Herlev og Gentofte Hospital
-
Kontakt:
- Lisbeth Enggaard, MD
- Telefonní číslo: +45 3868 9118
- E-mail: lisbeth.enggaard@regionh.dk
-
Vrchní vyšetřovatel:
- Lisbeth Enggaard, MD
-
Roskilde, Dánsko, 4000
- Nábor
- Sjællands universitetshospital Roskilde
-
Kontakt:
- Christian B Poulsen, MD
- Telefonní číslo: +4547324809
- E-mail: cbpo@regionsjaelland.dk
-
Vrchní vyšetřovatel:
- Christian B Poulsen, MD
-
-
-
-
-
Dordrecht, Holandsko, 3318
- Nábor
- Albert Schweitzer Hospital
-
Kontakt:
- Mark-David Levin, MD
- Telefonní číslo: +31 (078) 6523787
- E-mail: m-d.levin@asz.nl
-
Vrchní vyšetřovatel:
- Mark-David Levin, MD
-
Rotterdam, Holandsko, 3083
- Nábor
- Ikazia Hospital (Ikazia Ziekenhuis)
-
Kontakt:
- Fransien de Boer, MD, PhD
- Telefonní číslo: +31 0102975837
- E-mail: fr.de.boer@ikazia.nl
-
Vrchní vyšetřovatel:
- Fransien de Boer, MD, PhD
-
-
-
-
-
Stockholm, Švédsko, 171 76
- Nábor
- Karolinska University Hospital
-
Kontakt:
- Anders Österborg, MD, PhD
- Telefonní číslo: +46851773385
- E-mail: anders.osterborg@sll.se
-
Vrchní vyšetřovatel:
- Anders Österborg, MD, PhD
-
Vrchní vyšetřovatel:
- Jeanette Lundin, MD, PhD
-
Örebro, Švédsko, 701 85
- Nábor
- Örebro University Hospital
-
Kontakt:
- Magdalena Kattström, MD
- Telefonní číslo: +46 19 602 10 00
- E-mail: magdalena.kattstrom@regionorebrolan.se
-
-
Kritéria účasti
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
Přijímá zdravé dobrovolníky
Popis
Kritéria pro zařazení:
- CLL diagnostikovaná podle kritérií IWCLL do jednoho roku před randomizací
- Vysoké riziko infekce a/nebo progresivní léčba do 2 let podle CLL-TIM
- Indikace léčby IWCLL není splněna
- Předpokládaná délka života > 2 roky
- Věk minimálně 18 let
- Schopnost a ochota poskytnout písemný informovaný souhlas a dodržovat studijní postupy a léčbu
- Přiměřená funkce kostní dřeně, jak je indikováno počtem krevních destiček nad 100 x 10E9, hemoglobinem nad 10 g/dl a neutrofily nad 1 x 10E9
- Clearance kreatininu nad 30 ml/min přímo měřená při 24hodinovém sběru moči nebo vypočtená podle upraveného vzorce Cockcrofta a Gaulta
- Adekvátní jaterní funkce indikovaná celkovým bilirubinem ≤ 2 x, AST/ALT ≤ 2,5 x institucionální hodnotou ULN, pokud nelze přímo přisuzovat pacientově CLL nebo Gilbertovu syndromu.
- Negativní sérologické vyšetření na hepatitidu B (HBsAg negativní a anti-HBc negativní; pacienti pozitivní na anti-HBc mohou být zařazeni, pokud je PCR na HBV DNA negativní a HBV-DNA PCR se provádí každý měsíc do 12 měsíců po posledním léčebném cyklu), negativní testování na hepatitidu C RNA do 6 týdnů před registrací.
- Stav výkonnosti východní kooperativní onkologické skupiny (ECOG) 0-2.
- Ženy ve fertilním věku (WOCBP), které jsou sexuálně aktivní, musí během léčby a 2 dny po poslední dávce hodnocených léků používat vysoce účinné metody antikoncepce.
- Ochota a schopnost zúčastnit se všech požadovaných hodnocení a postupů v tomto protokolu studie, včetně polykání kapslí bez potíží.
- Schopnost porozumět účelu a rizikům studie a poskytnout podepsaný a datovaný informovaný souhlas a oprávnění používat chráněné zdravotní informace
Kritéria vyloučení:
- Předchozí léčba CLL (včetně monoklonálních protilátek, chemoterapie, malých molekul)
- Transformace CLL (Richterova transformace)
- Předchozí autoimunitní onemocnění jako AIHA (autoimunitní hemolytická anémie) nebo ITP (idiopatická trombocytopenická purpura) léčené imunosupresí nebo nekontrolovanou AIHA nebo ITP
- Historie PML
- Nekontrolovaná nebo aktivní infekce
- Malignity jiné než CLL vyžadující systémovou léčbu (kromě antihormonálních terapií) nebo mající vliv na přežití
- Nutnost léčby silnými inhibitory/induktory CYP3A4 a CYP3A5 nebo antikoagulační léčba antagonisty vitaminu K
- Poruchy krvácení v anamnéze nebo současné inhibitory krevních destiček nebo antikoagulační léčba
- Anamnéza klinicky významného kardiovaskulárního onemocnění, jako jsou arytmie, městnavé srdeční selhání nebo infarkt myokardu během 6 měsíců od screeningu, nebo jakékoli srdeční onemocnění třídy 3 nebo 4, jak je definováno funkční klasifikací New York Heart Association, nebo korigovaný QT interval (QTc) > 480 ms při screeningu.
- Anamnéza mrtvice nebo intrakraniálního krvácení do 6 měsíců před registrací.
- Použití zkoumaných látek, které by mohly interferovat se studovaným lékem během 28 dnů před registrací.
- Očkování živými vakcínami 28 dní před registrací.
- Velká operace méně než 30 dní před zahájením léčby.
- Známá přecitlivělost na jakoukoli léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku jednoho z léčiv používaných ve studii.
- Těhotné ženy a kojící matky (negativní těhotenský test je nutný u všech žen ve fertilním věku do 7 dnů před zahájením léčby, další těhotenské testy budou prováděny pravidelně).
- Plodní muži nebo ženy ve fertilním věku, pokud: nejsou chirurgicky sterilní nebo ≥ 2 roky po nástupu menopauzy nebo nejsou ochotni používat dvě metody spolehlivé antikoncepce, včetně jedné vysoce účinné antikoncepční metody (Pearl Index <1) a jedné další účinné (bariérové) metody během studijní léčbě a po dobu 18 měsíců po ukončení studijní léčby.
- Právní nezpůsobilost.
- Osoby, které jsou závislé na zadavateli nebo zkoušejícím
- Osoby, které vyšetřovatel nepovažuje za vhodné pro soudní řízení
- Malabsorpční syndrom, onemocnění významně ovlivňující gastrointestinální funkce nebo resekce žaludku nebo tenkého střeva, která pravděpodobně ovlivní absorpci, symptomatické zánětlivé onemocnění střev, částečná nebo úplná střevní obstrukce nebo restrikce žaludku a bariatrické operace, jako je žaludeční bypass.
- Přítomnost gastrointestinálního vředu diagnostikovaného endoskopií do 3 měsíců před screeningem.
- Vyžaduje léčbu silným inhibitorem/induktorem cytochromu P450 3A4 (CYP3A4).
- Protrombinový čas/INR nebo aPTT (v nepřítomnosti Lupus antikoagulans) > 2x ULN.
- Vyžaduje léčbu inhibitory protonové pumpy (např. omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, dexlansoprazol, rabeprazol nebo pantoprazol). Subjekty užívající inhibitory protonové pumpy, které přešly na antagonisty H2-receptorů nebo antacida, jsou způsobilé pro zařazení do této studie.
- Velký chirurgický výkon do 7 dnů po první dávce studovaného léku. Poznámka: Pokud měl subjekt velký chirurgický zákrok, musí se před první dávkou studovaného léku adekvátně zotavit z jakékoli toxicity a/nebo komplikací z intervence.
- Kojící nebo těhotná.
Studijní plán
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Primární účel: Prevence
- Přidělení: Randomizované
- Intervenční model: Paralelní přiřazení
- Maskování: Žádné (otevřený štítek)
Zbraně a zásahy
Skupina účastníků / Arm |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
Experimentální: Léčebné rameno
Léčba acalabrutinibem a venetoclaxem je zahájena do 14 dnů po randomizaci.
|
Akalabrutinib 100 mg BID od cyklu 1 den 1 po 3 cykly po 28 dnech.
Ostatní jména:
Venetoclax, náběh během prvních pěti týdnů počínaje cyklem 1 den 1, 7 dní léčby na každé úrovni dávky (20-50-100-200-400 mg), poté 400 mg jednou denně celkem ve 3 cyklech po 28 dnech.
Ostatní jména:
|
|
Žádný zásah: Pozorovací rameno
Období pozorování je zahájeno do 14 dnů po randomizaci.
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Stupeň 3 – přežití bez infekce
Časové okno: 12 týdnů po ukončení léčby
|
3. stupeň – přežití bez infekce v léčebném rameni ve srovnání s pozorovacím ramenem
|
12 týdnů po ukončení léčby
|
|
Přežití bez událostí
Časové okno: 2 roky po zápisu
|
Přežití bez příhody, příhodou je buď infekce stupně ≥3 nebo léčba CLL
|
2 roky po zápisu
|
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Přežití bez událostí
Časové okno: 12 týdnů po zahájení léčby, 1 rok a 2 roky po zařazení
|
Přežití bez příhody, příhodou je buď infekce stupně ≥3 nebo léčba CLL
|
12 týdnů po zahájení léčby, 1 rok a 2 roky po zařazení
|
|
Celkové přežití
Časové okno: Hodnoceno po 12 týdnech, 1 roce a 2 letech od zahájení léčby/pozorování
|
Celkové přežití
|
Hodnoceno po 12 týdnech, 1 roce a 2 letech od zahájení léčby/pozorování
|
|
Přežití bez léčby
Časové okno: Hodnoceno po 12 týdnech, 1 roce a 2 letech od zahájení léčby/pozorování
|
Přežití bez léčby
|
Hodnoceno po 12 týdnech, 1 roce a 2 letech od zahájení léčby/pozorování
|
|
Míra infekcí
Časové okno: hodnoceno za 12 týdnů, 1 rok a 2 roky od zahájení léčby/pozorování
|
Míra infekcí
|
hodnoceno za 12 týdnů, 1 rok a 2 roky od zahájení léčby/pozorování
|
|
Míra infekcí stupně ≥3
Časové okno: hodnoceno za 12 týdnů, 1 rok a 2 roky od zahájení léčby/pozorování
|
Míra infekcí
|
hodnoceno za 12 týdnů, 1 rok a 2 roky od zahájení léčby/pozorování
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Sponzor
Spolupracovníci
Vyšetřovatelé
- Vrchní vyšetřovatel: Carsten U Niemann, MD, PhD, Rigshospitalet, Denmark
Publikace a užitečné odkazy
Obecné publikace
- Smith TJ, Khatcheressian J, Lyman GH, Ozer H, Armitage JO, Balducci L, Bennett CL, Cantor SB, Crawford J, Cross SJ, Demetri G, Desch CE, Pizzo PA, Schiffer CA, Schwartzberg L, Somerfield MR, Somlo G, Wade JC, Wade JL, Winn RJ, Wozniak AJ, Wolff AC. 2006 update of recommendations for the use of white blood cell growth factors: an evidence-based clinical practice guideline. J Clin Oncol. 2006 Jul 1;24(19):3187-205. doi: 10.1200/JCO.2006.06.4451. Epub 2006 May 8.
- Ponader S, Chen SS, Buggy JJ, Balakrishnan K, Gandhi V, Wierda WG, Keating MJ, O'Brien S, Chiorazzi N, Burger JA. The Bruton tyrosine kinase inhibitor PCI-32765 thwarts chronic lymphocytic leukemia cell survival and tissue homing in vitro and in vivo. Blood. 2012 Feb 2;119(5):1182-9. doi: 10.1182/blood-2011-10-386417. Epub 2011 Dec 16.
- Barf T, Covey T, Izumi R, van de Kar B, Gulrajani M, van Lith B, van Hoek M, de Zwart E, Mittag D, Demont D, Verkaik S, Krantz F, Pearson PG, Ulrich R, Kaptein A. Acalabrutinib (ACP-196): A Covalent Bruton Tyrosine Kinase Inhibitor with a Differentiated Selectivity and In Vivo Potency Profile. J Pharmacol Exp Ther. 2017 Nov;363(2):240-252. doi: 10.1124/jpet.117.242909. Epub 2017 Sep 7.
- Bradshaw JM. The Src, Syk, and Tec family kinases: distinct types of molecular switches. Cell Signal. 2010 Aug;22(8):1175-84. doi: 10.1016/j.cellsig.2010.03.001. Epub 2010 Mar 4.
- de Rooij MF, Kuil A, Geest CR, Eldering E, Chang BY, Buggy JJ, Pals ST, Spaargaren M. The clinically active BTK inhibitor PCI-32765 targets B-cell receptor- and chemokine-controlled adhesion and migration in chronic lymphocytic leukemia. Blood. 2012 Mar 15;119(11):2590-4. doi: 10.1182/blood-2011-11-390989. Epub 2012 Jan 25.
- Khan WN. Regulation of B lymphocyte development and activation by Bruton's tyrosine kinase. Immunol Res. 2001;23(2-3):147-56. doi: 10.1385/IR:23:2-3:147.
- Mohamed AJ, Yu L, Backesjo CM, Vargas L, Faryal R, Aints A, Christensson B, Berglof A, Vihinen M, Nore BF, Smith CI. Bruton's tyrosine kinase (Btk): function, regulation, and transformation with special emphasis on the PH domain. Immunol Rev. 2009 Mar;228(1):58-73. doi: 10.1111/j.1600-065X.2008.00741.x.
- Soucek L, Buggy JJ, Kortlever R, Adimoolam S, Monclus HA, Allende MT, Swigart LB, Evan GI. Modeling pharmacological inhibition of mast cell degranulation as a therapy for insulinoma. Neoplasia. 2011 Nov;13(11):1093-100. doi: 10.1593/neo.11980.
Termíny studijních záznamů
Hlavní termíny studia
Začátek studia (Aktuální)
Primární dokončení (Odhadovaný)
Dokončení studie (Odhadovaný)
Termíny zápisu do studia
První předloženo
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
První zveřejněno (Aktuální)
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Odhadovaný)
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
Naposledy ověřeno
Více informací
Termíny související s touto studií
Další relevantní podmínky MeSH
Další identifikační čísla studie
- PreVent-ACaLL
Plán pro data jednotlivých účastníků (IPD)
Plánujete sdílet data jednotlivých účastníků (IPD)?
Popis plánu IPD
Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty
Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA
Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA
produkt vyrobený a vyvážený z USA
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .