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Acalabrutinib e Venetoclax Trattamento di pazienti di nuova diagnosi affetti da CLL ad alto rischio di infezione o trattamento precoce

1 dicembre 2023 aggiornato da: Carsten Utoft Niemann, Rigshospitalet, Denmark

Trattamento combinato a breve termine di Acalabrutinib e Venetoclax di pazienti con LLC di nuova diagnosi ad alto rischio di infezione e/o trattamento precoce, che non soddisfano i criteri di trattamento IWCLL.

Molti pazienti con CLL hanno un sistema immunitario indebolito a causa della loro malattia. Aumenta il rischio di sviluppare infezioni gravi che richiedono un trattamento come avvelenamento del sangue o polmonite, che nel peggiore dei casi possono portare a esiti fatali.

Le infezioni gravi dovute alla CLL sono responsabili di un terzo di tutti i decessi tra i pazienti affetti da CLL. Lo studio PreVent-ACaLL indagherà se una combinazione di due tipi noti di farmaci antitumorali può ridurre il rischio di infezione e quindi la mortalità se somministrata preventivamente a pazienti affetti da CLL di nuova diagnosi.

Un modello informatico basato su registri di nuova concezione può prevedere quali pazienti sono ad alto rischio di sviluppare infezioni a causa della LLC. Un trattamento preventivo potrebbe essere avviato prima che i pazienti necessitino di chemioterapia. In questo modo, la malattia del cancro potrebbe essere "resettata" in modo da ripristinare il sistema immunitario, inibito dalla CLL, e ridurre al minimo il rischio di infezioni fatali.

Panoramica dello studio

Stato

Reclutamento

Condizioni

Intervento / Trattamento

Descrizione dettagliata

OBIETTIVO E IPOTESI Studio randomizzato di fase 2 sul trattamento combinato a breve termine con venetoclax e acalabrutinib di pazienti con LLC di nuova diagnosi. Per i pazienti identificati da CLL-TIM (l'algoritmo predittivo di Machine Learning, Treatment Infection Model) ad alto rischio di infezione e/o trattamento precoce della LLC, viene testato se la sopravvivenza libera da infezione e da trattamento di grado 3 può essere migliorata di tre mesi di trattamento venetoclax+acalabrutinib. I cambiamenti nella disfunzione immunitaria sono misurati da un ampio programma traslazionale per la correlazione con i cambiamenti nell'infezione.

BACKGROUND L'infezione e la disfunzione immunitaria nei pazienti con diagnosi di LLC porta a significativa morbilità e mortalità, come esemplificato dal tasso costante di decessi infettivi nella LLC negli ultimi tre decenni, nonostante il significativo miglioramento in tutte le altre cause di morte. Ciò riguarda anche i pazienti che non necessitano di trattamento secondo i criteri IWCLL, quindi le infezioni sono la principale causa di morte tra i pazienti con CLL. Sulla base di un nuovo algoritmo di apprendimento automatico, CLL-TIM, i pazienti ad alto rischio (> 65% di rischio a 2 anni) di infezione grave e/o trattamento di CLL possono essere identificati alla diagnosi. Con un breve periodo di trattamento preventivo per questi pazienti, l'obiettivo è cambiare la storia naturale della CLL e della disfunzione immunitaria.

METODI Lo studio è uno studio intergruppo tra i gruppi di studio HOVON (Belgio, Paesi Bassi) e nordici (Danimarca, Norvegia, Svezia, Finlandia). Per lo studio di fase 2, saranno selezionati 4-8 siti con la capacità dell'ampia fenotipizzazione immunitaria traslazionale e/o la spedizione tempestiva dei campioni. I pazienti sono randomizzati tra il trattamento venetoclax + acalabrutinib per tre mesi o l'osservazione. Per ogni braccio di trattamento sono necessari 25 pazienti (50 in totale). Una valutazione approfondita della funzione immunitaria prima, durante e dopo il trattamento, nonché un resoconto dettagliato delle complicanze infettive, la dimostrazione del concetto della capacità dello studio PreVent-ACaLL di modificare la storia naturale della disfunzione immunitaria nella LLC mediante trattamento a breve termine con venetoclax-acalabrutinib essere fatto.

PROSPETTIVE Affrontando l'esigenza insoddisfatta di migliorare la funzione immunitaria per i pazienti con LLC di nuova diagnosi ad alto rischio di infezioni e/o trattamento precoce della LLC, l'obiettivo è cambiare il paradigma per il trattamento della LLC e la storia naturale della malattia.

Se lo studio di fase 2 dimostra un chiaro segnale di sicurezza con indicazione di beneficio per i pazienti nel braccio di trattamento, è previsto uno studio di estensione di fase 3 con il potenziale per cambiare la gestione futura della CLL.

Tipo di studio

Interventistico

Iscrizione (Stimato)

212

Fase

  • Fase 2
  • Fase 3

Contatti e Sedi

Questa sezione fornisce i recapiti di coloro che conducono lo studio e informazioni su dove viene condotto lo studio.

Contatto studio

Backup dei contatti dello studio

Luoghi di studio

  • Danimarca
      • Copenhagen, Danimarca, 2100
        • Reclutamento
        • Rigshospitalet
        • Contatto:
        • Investigatore principale:
          • Carsten U Niemann, MD, PhD
      • Herlev, Danimarca, 2730
        • Reclutamento
        • Herlev og Gentofte Hospital
        • Contatto:
        • Investigatore principale:
          • Lisbeth Enggaard, MD
      • Roskilde, Danimarca, 4000
        • Reclutamento
        • Sjællands universitetshospital Roskilde
        • Contatto:
        • Investigatore principale:
          • Christian B Poulsen, MD
  • Olanda
      • Dordrecht, Olanda, 3318
        • Reclutamento
        • Albert Schweitzer Hospital
        • Contatto:
          • Mark-David Levin, MD
          • Numero di telefono: +31 (078) 6523787
          • Email: m-d.levin@asz.nl
        • Investigatore principale:
          • Mark-David Levin, MD
      • Rotterdam, Olanda, 3083
        • Reclutamento
        • Ikazia Hospital (Ikazia Ziekenhuis)
        • Contatto:
        • Investigatore principale:
          • Fransien de Boer, MD, PhD
  • Svezia
      • Stockholm, Svezia, 171 76
        • Reclutamento
        • Karolinska University Hospital
        • Contatto:
        • Investigatore principale:
          • Anders Österborg, MD, PhD
        • Investigatore principale:
          • Jeanette Lundin, MD, PhD
      • Örebro, Svezia, 701 85

Criteri di partecipazione

I ricercatori cercano persone che corrispondano a una certa descrizione, chiamata criteri di ammissibilità. Alcuni esempi di questi criteri sono le condizioni generali di salute di una persona o trattamenti precedenti.

Criteri di ammissibilità

Età idonea allo studio

18 anni e precedenti (Adulto, Adulto più anziano)

Accetta volontari sani

No

Descrizione

Criterio di inclusione:

  1. LLC diagnosticata secondo i criteri IWCLL entro un anno prima della randomizzazione
  2. Alto rischio di infezione e/o trattamento progressivo entro 2 anni secondo CLL-TIM
  3. Indicazione di trattamento IWCLL non soddisfatta
  4. Aspettativa di vita > 2 anni
  5. Età almeno 18 anni
  6. Capacità e disponibilità a fornire il consenso informato scritto e aderire alle procedure e al trattamento dello studio
  7. Adeguata funzionalità del midollo osseo come indicato da piastrine superiori a 100 x 10E9, emoglobina superiore a 10 g/dL e neutrofili superiori a 1 x 10E9
  8. Clearance della creatinina superiore a 30 ml/min misurata direttamente con la raccolta delle urine delle 24 ore o calcolata secondo la formula modificata di Cockcroft e Gault
  9. Adeguata funzionalità epatica come indicato da una bilirubina totale ≤ 2 x, AST/ALT ≤ 2,5 x il valore ULN istituzionale, a meno che non sia direttamente attribuibile alla CLL del paziente o alla sindrome di Gilbert.
  10. Test sierologico negativo per l'epatite B (HBsAg negativo e anti-HBc negativo; i pazienti positivi per anti-HBc possono essere inclusi se la PCR per HBV DNA è negativa e la PCR per HBV-DNA viene eseguita ogni mese fino a 12 mesi dopo l'ultimo ciclo di trattamento), negativo test per l'RNA dell'epatite C entro 6 settimane prima della registrazione.
  11. Stato delle prestazioni dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2.
  12. Le donne in età fertile (WOCBP) sessualmente attive devono utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci durante il trattamento e per 2 giorni dopo l'ultima dose di farmaci sperimentali.
  13. Disponibilità e capacità di partecipare a tutte le valutazioni e procedure richieste in questo protocollo di studio, inclusa la deglutizione delle capsule senza difficoltà.
  14. Capacità di comprendere lo scopo e i rischi dello studio e fornire il consenso informato firmato e datato e l'autorizzazione all'uso di informazioni sanitarie protette

Criteri di esclusione:

  1. Precedente trattamento della LLC (inclusi anticorpi monoclonali, chemioterapia, piccole molecole)
  2. Trasformazione della LLC (trasformazione di Richter)
  3. Precedente malattia autoimmune come AIHA (anemia emolitica autoimmune) o ITP (porpora trombocitopenica idiopatica) trattata con soppressione immunitaria o AIHA o ITP incontrollata
  4. Storia della PML
  5. Infezione incontrollata o attiva
  6. Tumori maligni diversi dalla CLL che richiedono terapie sistemiche (ad eccezione delle terapie anti-ormonali) o che si ritiene abbiano un impatto sulla sopravvivenza
  7. Necessità di terapia con forti inibitori/induttori di CYP3A4 e CYP3A5 o terapia anticoagulante con antagonisti della vitamina K
  8. Storia di disturbi emorragici o attuali inibitori piastrinici o terapia anticoagulante
  9. Anamnesi di malattia cardiovascolare clinicamente significativa come aritmie, insufficienza cardiaca congestizia o infarto del miocardio entro 6 mesi dallo screening, o qualsiasi malattia cardiaca di classe 3 o 4 come definita dalla classificazione funzionale della New York Heart Association o intervallo QT corretto (QTc) > 480 msec allo screening.
  10. Storia di ictus o emorragia intracranica entro 6 mesi prima della registrazione.
  11. Uso di agenti sperimentali che potrebbero interferire con il farmaco in studio entro 28 giorni prima della registrazione.
  12. Vaccinazione con vaccini vivi 28 giorni prima della registrazione.
  13. Chirurgia maggiore meno di 30 giorni prima dell'inizio del trattamento.
  14. Ipersensibilità nota a qualsiasi principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti di uno dei farmaci utilizzati nella sperimentazione.
  15. Donne incinte e madri che allattano (è necessario un test di gravidanza negativo per tutte le donne in età fertile entro 7 giorni prima dell'inizio del trattamento; ulteriori test di gravidanza saranno eseguiti regolarmente).
  16. Uomini o donne fertili in età fertile a meno che: chirurgicamente sterili o ≥ 2 anni dopo l'inizio della menopausa o disposti a utilizzare due metodi contraccettivi affidabili incluso un metodo contraccettivo altamente efficace (Indice di Pearl <1) e un metodo aggiuntivo efficace (barriera) durante trattamento in studio e per 18 mesi dopo la fine del trattamento in studio.
  17. Incapacità legale.
  18. Persone che dipendono dallo sponsor o da un ricercatore
  19. Persone ritenute non idonee al processo dall'inquirente
  20. Sindrome da malassorbimento, malattia che colpisce in modo significativo la funzione gastrointestinale o resezione dello stomaco o dell'intestino tenue che può influire sull'assorbimento, malattia infiammatoria intestinale sintomatica, ostruzione intestinale parziale o completa o restrizione gastrica e chirurgia bariatrica, come il bypass gastrico.
  21. Presenza di un'ulcera gastrointestinale diagnosticata mediante endoscopia entro 3 mesi prima dello screening.
  22. Richiede un trattamento con un potente inibitore/induttore del citocromo P450 3A4 (CYP3A4).
  23. Tempo di protrombina/INR o aPTT (in assenza di Lupus anticoagulant) > 2x ULN.
  24. Richiede un trattamento con inibitori della pompa protonica (p. es., omeprazolo, esomeprazolo, lansoprazolo, dexlansoprazolo, rabeprazolo o pantoprazolo). I soggetti che ricevono inibitori della pompa protonica che passano agli antagonisti del recettore H2 o agli antiacidi sono idonei per l'arruolamento in questo studio.
  25. Procedura chirurgica maggiore entro 7 giorni dalla prima dose del farmaco oggetto dello studio. Nota: se un soggetto ha subito un intervento chirurgico importante, deve essersi ripreso adeguatamente da qualsiasi tossicità e/o complicanza dall'intervento prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio.
  26. Allattamento o gravidanza.

Piano di studio

Questa sezione fornisce i dettagli del piano di studio, compreso il modo in cui lo studio è progettato e ciò che lo studio sta misurando.

Come è strutturato lo studio?

Dettagli di progettazione

  • Scopo principale: Prevenzione
  • Assegnazione: Randomizzato
  • Modello interventistico: Assegnazione parallela
  • Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)

Armi e interventi

Gruppo di partecipanti / Arm
Intervento / Trattamento
Sperimentale: Braccio di trattamento
Il trattamento con Acalabrutinib e Venetoclax è iniziato entro 14 giorni dalla randomizzazione.
Droga: Acalabrutinib
Acalabrutinib 100 mg BID dal ciclo 1 giorno 1 per 3 cicli di 28 giorni.
Altri nomi:
  • Calquenza
Droga: Venetoclax
Venetoclax, incremento durante le prime cinque settimane a partire dal ciclo 1 giorno 1, 7 giorni di trattamento per ciascun livello di dose (20-50-100-200-400 mg), successivamente 400 mg una volta al giorno per un totale di 3 cicli di 28 giorni.
Altri nomi:
  • Venclexta
  • Venclixto
Nessun intervento: Braccio di osservazione
Il periodo di osservazione inizia entro 14 giorni dalla randomizzazione.

Cosa sta misurando lo studio?

Misure di risultato primarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Sopravvivenza libera da infezione di grado 3
Lasso di tempo: 12 settimane dopo aver terminato il trattamento
Sopravvivenza libera da infezione di grado 3 nel braccio di trattamento rispetto al braccio di osservazione
12 settimane dopo aver terminato il trattamento
Sopravvivenza senza eventi
Lasso di tempo: 2 anni dall'immatricolazione
Sopravvivenza libera da eventi, con infezione di grado ≥3 o trattamento con CLL
2 anni dall'immatricolazione

Misure di risultato secondarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Sopravvivenza senza eventi
Lasso di tempo: 12 settimane dopo l'inizio del trattamento, 1 anno e 2 anni dopo l'arruolamento
Sopravvivenza libera da eventi, con infezione di grado ≥3 o trattamento con CLL
12 settimane dopo l'inizio del trattamento, 1 anno e 2 anni dopo l'arruolamento
Sopravvivenza globale
Lasso di tempo: Valutato a 12 settimane, 1 anno e 2 anni dall'inizio del trattamento/osservazione
Sopravvivenza globale
Valutato a 12 settimane, 1 anno e 2 anni dall'inizio del trattamento/osservazione
Sopravvivenza libera dal trattamento
Lasso di tempo: Valutato a 12 settimane, 1 anno e 2 anni dall'inizio del trattamento/osservazione
Sopravvivenza libera dal trattamento
Valutato a 12 settimane, 1 anno e 2 anni dall'inizio del trattamento/osservazione
Tasso di contagi
Lasso di tempo: valutato a 12 settimane, 1 anno e 2 anni dall'inizio del trattamento/osservazione
Tasso di contagi
valutato a 12 settimane, 1 anno e 2 anni dall'inizio del trattamento/osservazione
Tasso di infezioni di grado ≥3
Lasso di tempo: valutato a 12 settimane, 1 anno e 2 anni dall'inizio del trattamento/osservazione
Tasso di contagi
valutato a 12 settimane, 1 anno e 2 anni dall'inizio del trattamento/osservazione

Collaboratori e investigatori

Qui è dove troverai le persone e le organizzazioni coinvolte in questo studio.

Sponsor

Rigshospitalet, Denmark

Collaboratori

Karolinska Institutet
Academisch Medisch Centrum - Universiteit van Amsterdam (AMC-UvA)
Stichting Hemato-Oncologie voor Volwassenen Nederland

Investigatori

  • Investigatore principale: Carsten U Niemann, MD, PhD, Rigshospitalet, Denmark

Pubblicazioni e link utili

La persona responsabile dell'inserimento delle informazioni sullo studio fornisce volontariamente queste pubblicazioni. Questi possono riguardare qualsiasi cosa relativa allo studio.

Pubblicazioni generali

Studiare le date dei record

Queste date tengono traccia dell'avanzamento della registrazione dello studio e dell'invio dei risultati di sintesi a ClinicalTrials.gov. I record degli studi e i risultati riportati vengono esaminati dalla National Library of Medicine (NLM) per assicurarsi che soddisfino specifici standard di controllo della qualità prima di essere pubblicati sul sito Web pubblico.

Studia le date principali

Inizio studio (Effettivo)

11 ottobre 2019

Completamento primario (Stimato)

31 luglio 2029

Completamento dello studio (Stimato)

31 luglio 2030

Date di iscrizione allo studio

Primo inviato

26 febbraio 2019

Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità

6 marzo 2019

Primo Inserito (Effettivo)

11 marzo 2019

Aggiornamenti dei record di studio

Ultimo aggiornamento pubblicato (Stimato)

4 dicembre 2023

Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC

1 dicembre 2023

Ultimo verificato

1 dicembre 2023

Maggiori informazioni

Termini relativi a questo studio

Termini MeSH pertinenti aggiuntivi

Altri numeri di identificazione dello studio

  • PreVent-ACaLL

Piano per i dati dei singoli partecipanti (IPD)

Hai intenzione di condividere i dati dei singoli partecipanti (IPD)?

NO

Descrizione del piano IPD

Accesso limitato basato su accordi individuali basati sulla legislazione danese e dell'UE

Informazioni su farmaci e dispositivi, documenti di studio

Studia un prodotto farmaceutico regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti

No

Studia un dispositivo regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti

No

prodotto fabbricato ed esportato dagli Stati Uniti

No

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